尴尬的中国mRNA
疫苗，还有好日子吗？
原创2022-04-27 10:46·亿欧网
2022年，中国的mRNA疫苗似乎正走进一个尴尬的境地。
4月初，石药和
康希诺加入mRNA队伍，宣布旗下的mRNA
新冠疫苗获批临床。惯了“license-in”的云顶新耀，在去年从加拿大一家药企引进3款mRNA疫苗和平台技术后，也开始筹措成立一家mRNA疫苗公司。
新冠疫情两年后，中国的mRNA产业依旧不乏追捧者。从2020年起，资本疯狂涌入mRNA领域，与走在前头的美国市场相比，甚至有过之而无不及。
只是眼下，因为激进的审批政策、深厚的技术储备和mRNA疫苗的唯一性，mRNA技术已经在美国接连缔造商业传奇。而在中国，却不尽然。
截至2022年4月份，当国外药企都担忧新冠疫苗市场饱和时，中国mRNA领域打头阵的新冠疫苗却还未能获批。对于国产mRNA疫苗而言，当新冠这一“百年一遇”的机遇如指缝中的细沙滑落，市场处境是极为尴尬的。
“国内mRNA疫苗到现在还没出来，我觉得也不奇怪了，蛮难做的。”美国纽约Good Health Capital资本合伙人唐马克博士如此说道。
抛去政策等外部环境因素，究其原因，这批2019年前后才刚成立的中国企业，技术储备远不如十多年前就成立的Moderna和BioNTech。而mRNA技术本身的瓶颈，也让这批更多是跟随和微创新/地区创新（location innovation）的中国企业，不得不花时间交学费。
如今，一方面是估值高位运行；另一方面是海内外市场巅峰红利期逐步消失，中国的mRNA企业已经急需产品来验证技术成熟度，证实“我也能行”。
翻越“三座大山”，各出绝招2019年，mRNA疗法公司在中国集中出现。前一年，Moderna刚刚登陆
纳斯达克，创造了那一年生物技术公司最大的IPO记录。mRNA疗法也迎来了第一波高潮。
彼时，这些刚从海外归来创业的创始人都没能想到，就在他们公司成立不久的几个月后，一场新冠疫情将成为他们创业路上的一个大考。
尽管人类针对mRNA疗法的研究早在上世纪70年代便已开始，但直到新冠疫情前，尚没有一家企业能推出产品。而对于多数2019年才成立的中国企业而言，疫情的到来更像是背后的推手，让一个尚在学走路的婴孩必须立马跑起来。
而成败与否的关键之一，是技术储备到底能否支撑快速突破疫苗研发。
如果形象比喻mRNA技术——人类细胞若是“体内工厂”，那mRNA就好比“工人”。只要找到合适的“工人”，就能让“工厂”生产出自身治病需要的“药物”——特定的蛋白质。这意味着，如果人类能控制mRNA，将能随心所欲打造理想疗法。
理想很美好，但操作起来，却是关卡颇多。时至今日，mRNA疗法的三大卡脖子问题——序列设计、递送系统、放大生产，都形成了超高技术壁垒。而在mRNA的各个环节中，亦处处埋伏着欧美企业所设置的专利壁垒。
A. 序列设计
先看序列设计，这是各大厂商的核心竞争力之一。
优秀的序列设计，可以更高效地表达抗原蛋白，最终提高mRNA疫苗激活特异免疫的精确性和活性。但这样的序列设计，要想产生并不容易，这个过程就好比写一本说明书，文字是各种氨基酸组合，目的是能借此“书”翻译成抗原蛋白。
问题是，这些氨基酸序列组合多达2.4×10的632次方个，假设人类每秒思考1个，直到宇宙结束或许都未能考虑完。
而AI的出现，就为找到最佳的方式进行翻译起到重要作用。斯微生物首席商务官张继国曾在一场演讲中指出，算法其实也是mRNA行业比较大的挑战之一。“你不能直接现在成立一个mRNA公司，去拷贝人家一个序列，这没有意义，因为大家的序列是不断升级的。”
眼下，各大厂商都需要有长期大量的数据积累，以此不断优化平台。Moderna的数据和AI团队，负责的工作之一便是自动化地完成需要由人类来完成的步骤和判断，如mRNA的序列设计。
而国内的斯微生物，在本月初与
百度AI研究院再度合作，在现有算法基础上尝试开展环状RNA等序列设计迭代技术的开发。此前，双方已经就新冠mRNA疫苗的开发展开了AI序列优化算法的合作，开发了专门用于设计优化mRNA序列的高效算法。
事实上，完整的mRNA分子结构除了上述的序列设计外，其一前一后的5’端的加帽和3’端polyA尾同样重要。通过对这两部分的修饰，可以决定mRNA分子表达的效率。
但这样的技术，其发展重镇还是在美国等海外地区。有数据显示，仅以5’端的加帽为例，截至2021年4月，全球mRNA疫苗5’端帽结构技术专利中，美国申请的专利有128件，占比74.9%；中国仅有9件，占比为5.1%。
B. 递送系统
眼下，在不少业内人士看来，和序列设计相比，真正有挑战性的还是如何运输这本书。这就涉及mRNA技术的另一座大山——递送系统。
张继国曾坦言：“递送系统是一个非常核心的竞争力，如果满分是100分的话，递送系统可以占70到80分。”
目前，在递送系统上，主流方法是采用LNP（脂质纳米技术递送）。但围绕该技术，专利和Know-How是关键。三巨头中的BioNTech和Curevac都选择使用Arbutus的专利，而Moderna和艾博生物均为自主研发。
只是，Moderna败诉与Arbutus的LNP纠纷，已经业内皆知。从结果来看，发展如此多年的Moderna都避不开专利纠纷，国内新兴企业的情况亦是未知。
绕过专利的难度在于，Arbutus最初的LNP专利保护了较大范围的四种组成部分的比例，要想绕过就必须选择不同的成分，难度不低。但艾博生物创始人英博在一场演讲中曾表示，成分的专利是可以绕过去的，这也是为什么这么多美国公司知道这方面有专利，但还在用LNP技术的原因。
他认为：“LNP的专利其实并不是真正阻碍进入这个行业或者这个领域的门槛，知道如何突破这个专利，才是门槛。”
目前，诸如艾博生物、康希诺生物、
石药集团等都是采用LNP。其中，艾博生物自主研发的LNP，其技术优势在于相较其他系统，核心阳离子脂质、蛋白表达高5-10倍，其他公司为2-2.5倍；而后两者作为非专注mRNA疗法的企业，亦都在前期做了一定的技术研发和储备。
2019年，康希诺就曾公开过一项用腺病毒作为递送载体递送自复制型mRNA疫苗（SAM）的专利，随后在2020年的5月份，与加拿大企业PNI合作，开发基于mRNA-LNP技术的疫苗。石药此次获批临床的mRNA新冠疫苗，有业内人士透露该疫苗亦是其自主开发，石药在上海有核酸研究所。
不过，即便是主流方法，
海通国际表示，LNP在过敏反应、易氧化降解、制备重现率差等问题都仍有待解决。另外，以LNP为载体制备的mRNA制剂会在肝脏及脾脏聚集，但是难以靶向其他部位。
与大家都采用LNP不同，2016年成立的斯微生物，就有些“非主流”。斯微生物采用的递送系统是LPP。其官网如此介绍：“LPP (lipopolyplex) 纳米递送平台是一种以聚合物包载mRNA为内核、磷脂包裹为外壳的双层结构。LPP的双层纳米粒和传统的LNP相比具有更好的包载、保护mRNA的效果，并能够随聚合物的降解逐步释放mRNA分子。”
张继国曾透露，LPP递送系统巧妙地绕开了LNP的结构专利。其CTO沈海法在2015、2016年左右开始研发，2017年拿到专利。随后，斯微生物获得了该递送系统20年的全球独家授权。
事实上，研发新技术手段是一个未知的探索，并没有固定路径可以遵循。在昆山杜克大学生物学副教授黄林峰看来，这已经不是门槛或者壁垒，即可以翻越的问题；也并非钱就能砸出来。而是需要时间积累，外加一些运气或灵感。
“很多方法已经被实验验证过了。现在除了脂质体纳米颗粒载体，还没有看到更好的，至少是已经经过临床层面检验的递送系统。”他如此说道，“如果有很深的积累，至少能够领先且少走点弯路，但现在对于新方法怎么才能走到正路上，谁都没法说清楚。”
由于国内尚无有mRNA疗法产品获批，黄林峰和唐马克都认为目前尚无法对各家企业的技术成熟度下定论。“临床前的研究是一个很好的参考，但还是需要最终临床结果和数据来验证。”
而在黄林峰看来，递送系统接下来还要关注的两个问题：是如何去提高它递送的效率如mRNA本身释放的效率，以及找到副作用产生的原因。后者从mRNA疫苗诞生之初便备受关注。
C. 生产规模
最后一个卡脖子的问题，是放大生产。但时隔两年，在业内人士看来，扩大生产的技术难题已经都被逐步解决。
如今，原料的稳定性和质量问题，成为了黄林峰眼中更需关注的问题。“中国有没有能把原料做得跟美国那样好的，还是个问号。”要知道，在两年前，因为mRNA的产量暴增，上游不少供应商都反应不过来。有业内人士透露，前几个月，连符合GMP的DSPC（磷脂酰胆碱）都买不到。
据海通国际测算，加帽所需原料、修饰核苷酸及质粒是供应链生化材料最核心的三部分，成本分别占比31%、20%、9%。其中，
太平洋证券测算，酶是最重要的原料，也是价值链最大的一块。比如，加帽酶就非常昂贵。该机构预计，10亿剂mRNA疫苗将带来60-70亿元的酶相关需求。
目前，mRNA药物核心生产仍以海外为主。海通国际表示，国内部分公司如金斯瑞在质粒生产领域、恺佧生物、近岸蛋白、诺维赞等在加帽酶领域、
兆维科技、糖智药业在修饰核苷酸领域、迈安纳在LNP生产设备领域已经取得领先地位。而各家厂商也都与上述企业有所合作。
“大家都还在努力攻克难题，但有多少积累、有多少技术储备？这是不是能够靠砸钱就能做出来，仍然是问号。”黄林峰说道。这成为了现下所有中国mRNA疗法公司必须直面的问题。
但不可否认的是，黄林峰和唐马克都感觉，总体而言，国内技术相比国外仍有差距，目前更像是在跟随和微创新。
接不住的“百年一遇”机遇技术储备的差异，造就了世界的参差。
事实上，在mRNA新冠疫苗之前，全球都尚未有一款mRNA疗法获批。而中美两国几乎同一时间起步的mRNA新冠疫苗，如今已经走向两个不同境地。
2020年春天，当BioNTech/
辉瑞和Moderna宣布研发生产mRNA疫苗时，
复星医药也从BioNTech引进了疫苗。那时，斯微生物和前一年刚成立的艾博生物，同样启动了新冠疫苗研发项目。
就在几个月的时间里，国外mRNA新冠疫苗研发“好比边航行边造飞机”的进展，极大刺激了国内。当mRNA这项新技术点燃了产业热情，大药企和资本都争先恐后“抢”起了标的。
2020年5月份，
沃森生物与艾博生物达成了合作开发mRNA新冠疫苗的协议，一个月后，该疫苗便获批临床试验，成为国内最早获批临床的mRNA疫苗。
同一个月，眼看沃森生物牵手了艾博生物，
西藏药业也选择了斯微生物。要知道，根据媒体报道，艾博生物团队只有9个人的时候，斯微生物已经有200多人，而且在1月份就对外宣布要开发新冠疫苗。
只是在这场拉锯战中，原本被认为会“遥遥领先”的斯微生物，却逐渐落到了后面。2021年1月份，斯微生物才宣布mRNA新冠疫苗获批临床。随后，第三位选手丽凡达在3月份也宣布产品获批临床，2个月后，这家企业就被艾美疫苗收购了。
而在这期间，
智飞生物入股深信生物、
君实生物投资嘉晨西海，后者还同时与三家药企开展合作，都成为了当时备受瞩目的新闻。
在唐马克看来，当一项新兴技术刚开始发展时，biotech与大企业的合作无疑是个明智的选择——一个背靠大企业好推进临床和布局销售渠道，一个借机入场mRNA疗法新兴领域，看起来是一场双赢的结果。
但不同于其他家，斯微生物与
西藏药业牵手的结局却以悲剧收场。2021年8月份，或许是斯微生物觉得西藏药业在疫苗布局上却有所欠缺，或许是西藏药业因斯微生物的mRNA疫苗进展太慢，总之，西藏药业放弃了这项合作，只是股权投资。
天下熙熙皆为利来。就在传统药企接二连三入局时，资本也从未停歇。2021年开始，斯微生物和艾博生物不断获得高额融资，夸张时，一年的融资次数就至少两轮起。
有媒体统计过一个数据——2021年，mRNA技术的全球融资总额超过17亿美元，而中国，就以超15亿美元占据90%。其中，资本宠儿——艾博生物总计10.2亿美元的两轮融资间隔时间仅有3个月，自研的mRNA递送技术成为其核心卖点。
不过，产业的热度似乎跟结果并非正相关。
当Moderna和辉瑞赚得盆满钵满——在美国，mRNA新冠疫苗让辉瑞过去一年营收增长92%，再次重回全球第一制药企业宝座。Moderna更是从无产品收入到销售额实现175亿美元，甚至出现
新冠药物过剩担忧时，中国的mRNA企业，却在过去两年不断获得高额资本投入后，迟迟未能推出产品。
究其原因，过去两年，mRNA疫苗能在美国成功而非他国，完全契合了“机会总是留给有准备的人”和“时势造英雄”。
“美国做对了两件事，第一件是加速审批。在临床数据并不完美比如副作用明显的情况下还加速批准，这在平常是不可能实现的；第二件是规模化生产的成功。”黄林峰说道，“这在几年前是不可想象的。工业发达和创新能力强，让他们得以在短时间内实现这个工程化的成功，保证全球供应。这本身其实是非常困难的事情。”
但这些，都尚未能在国内看到。而随着其他技术路线的新冠疫苗开打，mRNA新冠疫苗的临床资源和市场份额都不可避免受到影响。不过，随着中国开始部署新冠疫苗序贯加强免疫接种，即间隔接种（交替接种）不同技术路线的疫苗，或许能为mRNA新冠疫苗争取一些生机。
目前，国产mRNA新冠疫苗进入“决赛圈”的，仅有艾博生物/沃森生物和
复星医药/BioNTech两家的产品。前者今年1月份刚披露Ⅰ期临床数据，且国内Ⅲ期临床的现场工作基本结束，正在进行数据整理和持续血清检测。后者自去年起，尽管不断公开表示马上要获批了，但已经卡在行政审批上迟迟未见结果。
此前，一些业内人士表示从临床数据来看，艾博生物/沃森生物的产品表现低于预期。对此，唐马克表示，“目前来看，更像是me-too吧，当然我们希望最好不要是me-worse。”
mRNA疗法的好日子还在后头一边产品“难产”，一边估值高位运行，以致于不少人担忧会不会期望越高，失望越大？种种迹象，也给市场敲了一记警钟。
唐马克认为现在mRNA领域已经有所降温。但据不具名的投资人士来看，该行业依旧炙手可热，一些投资机构仍在寻找好的标的。
只是，从入局的方式来看，他们已经更倾向于在B轮以前进场，尽量避开一些风险。唐马克亦表示：“如果是早期投资还可以，等到后面再进场，因为企业估价金额确实很高，很容易被套。”
眼下，后入局者依旧颇多，不少企业仍揣着门票巴巴等着搞起mRNA疫苗——2022年，在去年从加拿大公司引进mRNA疫苗和平台技术后，云顶新耀和
华润医药准备着手成立一家mRNA疫苗公司；石药和康希诺凭借mRNA新冠疫苗获批临床，正式加入mRNA疗法竞赛；
安科生物宣布进军新冠mRNA疫苗；荷塘生华也与翌圣生物正式达成战略合作，一起打造mRNA药物研发、生产新生态……
只是，随着新冠肺炎疫苗市场逐渐饱和，这些赛道里的玩家也需要寻找新的机会。
黄林峰认为，所有的mRNA厂商要想实现高收益，还需要开拓国际市场。无一例外，出海成为了各大厂商大力布局的方向。
此前沃森生物的投资者交流记录显示，身处决赛圈的艾博生物，其与沃森生物和军事科学院军事医学研究院联合开发的mRNA新冠疫苗正在墨西哥、印度尼西亚、菲律宾开展Ⅲ期临床效力试验，现处于病例收集阶段。沃森生物也表示，为支持印度尼西亚合作方本地实施新冠疫苗产业化的计划，将提供部分新冠mRNA疫苗原液用于其产业化建设过程相关验证。
只是，“怎么跟国外的同行在价格和效果上竞争？这也是个必须要考虑的问题。”黄林峰说道。
与此同时，走在前头的公司，已经在继续探索新冠疫苗后的下一个市场。
BioNTech刚发布了CAR-T+mRNA疫苗治疗实体瘤的临床数据。辉瑞和赛诺菲则都同步押注了mRNA
流感疫苗。该领域被视为mRNA疫苗的下一个高地。
反观中国，路径亦是相似的。唐马克指出，某种程度上而言，在mRNA疗法领域，美国的现在就是中国未来的方向。
艾博生物创始人英博也曾表示，mRNA疫苗未来主要的发展方向会集中在肿瘤和传染病疫苗、罕见病等。眼下，艾博生物与沃森生物还将合作开发带状疱疹mRNA疫苗。斯微生物的mRNA个性化肿瘤疫苗则在今年2月中旬进入海外临床阶段。
黄林峰认为，再往下走，便是基因治疗了，即探索能不能取代现有的、以病毒类为载体的基因疗法。而这正是Moderna一直在做的事情。去年年底，Moderna宣布与
基因编辑初创公司Metagenomi合作，将该公司基于
CRIS PR的下一代基因编辑系统和其他基因编辑系统与其自身的LNP技术等相结合，以此开发下一代体内基因疗法。
“Moderna和BioNTech为中国企业建立了一个标杆。”唐马克说，“mRNA疫苗的市场是不会消失的。但我们不免会好奇，全世界有这么大的市场，有一天，中国的这些企业会不会做得更好？
黄林峰很难想象，未来在中国会有很多家mRNA公司同时成功。他认为，只有拥有独特技术的公司才能够成功。而独特技术，是要看市场和产品来检验的，并非是几张宣传的PPT就能看清。
但无论现阶段资本是否更多是在跟风，无论热钱涌入和产品尚无上市的尴尬是否还将持续，黄林峰与唐马克都一直坚信，mRNA技术将是未来发展的方向，这是毋庸置疑的。
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