靶向药耐药后，重吃靶向药可能是有益的

04“靶向轮换”前路何在？
在憨叔所探索的“靶向轮换”中，其中有很关键的一步，加入抗血管生成类靶向药——阿西替尼，从现有的经验上看，抗血管生成类靶向药是不区分靶点的，和部分化疗药的作用有点类似，既然从临床上看，化疗对于靶向药复敏有一定的作用，那如果我们把抗血管生成类靶向药看作一种“微化疗”，会不会延缓靶向药耐药呢？至少目前还没有看到相类似的临床研究。另外，如果在上述的两个一代药、二代药和三代药的轮换研究中，能做到更加“精准”的CTDNA检测来实时动态监测血液中T790M含量的变化，并根据T790M含量的变化情况来采用三代药奥西替尼，临床结果会不会有变化呢？综上所述，上面四个临床试验，虽然说没有证明“靶向轮换”有助于延缓耐药，但也没说明会加速耐药，至少在安全性方面，并未否定“靶向轮换”的探索，如果今后能有更贴近草根个体探索的“化疗贯序+靶向轮换”的临床研究，可能会带给我们更多的帮助。

“靶向轮换”真的不可行吗？
01憨豆精神与“靶向轮换”
“靶向轮换”这个词相信绝大部分的论坛患者都有所耳闻，是将两种或两种以上的靶向药物交替轮换使用以达到延缓耐药、增加药物敏感性的目的。
最早实践并将此方法进行推广的当属与癌共舞论坛的精神领袖“憨豆精神”，它通过自己多年的用药经验，汇总出了“靶向药轮换使用法”，并将其发表在了论坛之上。文章中详细地描述了靶向轮换的方法以及实际的操作步骤。内容更是具体到了药物的使用剂量、天数，就连使用过程中的禁忌也都进行了详细阐述。
在当时靶向药物品种比较匮乏，而且没有纳入医保的年代，靶向药价格非常昂贵，大家一方面在小心翼翼地使用着靶向药，同时又担心靶向药耐药之后无药可用。而“靶向轮换”这种独特的用药方式可以延缓耐药，达到较长时间地控制肿瘤的目的。这在当时就如同向平静的水面发射了一颗“核弹”，大家纷纷前来围观学，帖子的阅读量逼近了惊人的50万。
为了解答大家对于靶向轮换的疑惑，也为了让大家更好地了解靶向轮换，憨叔又写下一篇帖子——憨氏靶向药四步法的详细解说。帖子对“憨氏四步法”做了进一步的解析，让大家更加了解了靶向药轮换的意义。同时，也吸引了更多患者的效仿。
当然有赞同必然有反对，有些人觉得憨叔的这种靶向轮换的用药方法有违科学，并不一定能获得良好的效果。那么草根探索的“靶向轮换”真的可行吗？会不会是因为“幸存者偏差”的原因，一部分患者采用轮换获得了不错的效果因而积极的在论坛上发帖，而没效果的则很少发帖，导致给广大病友一种“靶向轮换”效果很好的假象？有没有一个规范的临床试验，来比较两组基本相同的病人，一组采用“靶向轮换”，一组则不进行轮换？这次的WCLC2020上报道了两个“靶向轮换”的研究，与论坛里草根所探索的“靶向轮换”还有所区别的是，这两个“靶向轮换”临床研究，主要是在一代药或二代药与三代药之间的轮换，期间没有加入抗血管生成类靶向药。02WCLC上的两个“靶向轮换”研究
阿法替尼与奥希替尼一线轮换
WJOG10818L/Alt Trial是一项由日本研究人员发起的单臂II期临床研究，旨在探究奥希替尼与阿法替尼两药轮换使用的可行性。试验背景：
先前的研究将奥希替尼与阿法替尼联用，说明了阿法替尼与奥希替尼存在疗效互补并且可以相互克服耐药的关系，这也为两药的轮换使用奠定了基础。
同时由于担心两者联用以及轮换使用会增加药物的副作用，研究人员将阿法替尼的用量限制在了每天20mg。试验设计：
该研究共招募46例未经全身性治疗的EGFR突变的晚期NSCLC患者。受试者先接受80mg奥希替尼治疗8周，然后轮换为20mg阿法替尼继续治疗8周，再换为80mg奥希替尼治疗8周，如此轮换直至患者疾病进展或发生严重不良反应。研究的主要终点为1年PFS率。试验结果：
1年的PFS率为70.18%（60%CI：63.9%-75.59%，95%CI：54.22%-81.48%），未达到预设的主要终点（77%）。ORR为69.6%，1年OS率为93.48%。
客观缓解率（ORR）和一年生存率（OS）分别为69.6%（95%CI：54.2%-82.3%）和93.48%（95%CI：81.13%-97.85%）。在安全性方面，腹泻（73.9%）、皮疹（63.0%）以及甲沟炎（52.2%）是最常见的不良反应，总体安全性上比较符合预期，没有产生严重的不良反应。
小结：
虽然试验结果没有达到预定目标，但整体比较，接近奥希替尼单药一线治疗的结果并且轮换用药的安全性也符合预期，在可控范围内，并没有出现严重的不良反应。
奥希替尼与吉非替尼二线轮换
与上述的WJOG10818L/Alt Tria研究原理相同，奥希替尼与吉非替尼的联用同样存在互补效果，并且可能延缓彼此耐药的发生。
澳洲的研究人员基于此开展了一项名为OSCILLATE的单臂II期临床研究来验证奥希替尼与吉非替尼轮换用于二线治疗非小细胞肺癌的可能性。试验设计：
研究共招募经1代或2代EGFR靶向药治疗后继发T790M突变的晚期EGFR突变NSCLC患者47例。受试者需先接受80mg剂量奥希替尼治疗8周，之后轮换为250mg剂量吉非替尼治疗4周，之后再轮换为80mg剂量奥希替尼治疗4周，如此间隔4周轮换直至疾病进展或不能耐受不良反应。疾病进展后可选择奥希替尼治疗或其他治疗方案。在每个28天周期的第1天以及第3和第4个28天周期的第15天采集ctDNA的血样。研究的主要终点是1年PFS率。试验结果：
试验1年PFS率为38%，中位PFS为9.2个月，中位至治疗失败时间为9.4个月，ORR为40％。安全性上，头痛、恶心的不良反应各出现在2例患者中，2例中断治疗的病例与1例死亡病例经判断均与治疗无关，因此在安全性方面还是比较可靠的。
小结：
该研究1年PFS率为38%，也与奥希替尼单药二线治疗数据差异不大，在安全性方面也没表现出严重的不良反应。
03“靶向轮换”效果不佳，加入化疗呢？
因为憨叔曾经做过换肝手术，所以不能采用化疗方案，因此憨叔的探索主要集中在各种靶向药的轮换上，假如把化疗这种全身性的治疗方案融入到整个病程管理中，会不会获得较好的效果呢？我们还是用临床数据来说话：
2017年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上公布了一项关于肺癌靶向药物的研究：研究人员自2014年3月至2016年5月共招募了45例携带EGFR敏感突变（19外显子缺失突变或L858R突变）晚期非小细胞肺癌患者。入组患者接受一线易瑞沙的治疗，耐药后接受化疗，化疗进展后，再次给予易瑞沙治疗。结果显示：再次使用易瑞沙后，有效率为4.7%、疾病控制率为69.8%；中位无疾病进展生存时间和总生存时间分别为4.4个月和8.0个月。接近70%的疾病控制率说明了化疗还是具有一定的“复敏”作用。两个试验研究的结果惊人的相似，仅在OS上存在一定差异，说明试验结果还是非常可靠的。化疗确实可以在一定程度逆转耐药。

靶向药耐药了继续再吃通常没有用了。停药一个月后做了什么治疗。吃了靶向药肿瘤标记物下降吗，还要复查CT检查。最近就要复查一下。做个肺部CT也不麻烦。那上腹部也要做。肿瘤持续长大那说明耐药，吃了药没有用。我建议先复查CT。如果肿瘤缩小了或者没有变化说明吃药有用，靶向药有效果，肿瘤会缩小。至少也不会增大，近期复查一下，一个多完全有必要复查。不能拖太久。.................
靶向药物耐药后过段时间是否能再有效因人而异，取决于肿瘤类型、基因突变以及个体反应。
靶向药物耐药性通常与肿瘤细胞的基因突变有关，当肿瘤细胞产生针对药物的抗性时，再次使用该药物可能不再有效。但耐药后过段时间，肿瘤细胞的基因状态可能会发生变化，此时重新使用可能恢复有效。对于某些特定类型的肿瘤，如某些非小细胞肺癌中的EGFR突变，耐药后可能通过更换其靶向药物或联合化疗来恢复治疗效果。然而，并非所有类型的耐药都可通过更换药物来解决。
在出现耐药后，应积极与医生沟通，进行基因检测以确定新的治疗方案。同时保持良好的生活惯和定期复查以监测病情变化。

靶向药物是一种针对特定疾病或病变的药物，通过针对性地作用于疾病相关的分子或细胞，从而达到治疗或缓解疾病的目的。靶向药物耐药后，过段时间可能还能再有效，也可能没有效，建议患者尽快就医诊治。
1、有效：部分患者如果体质较为特殊，出现靶向药物耐药的情况后，采用其他方式来治疗，间隔一段时间后再次使用同样的靶向药物来治疗，可能会有效。
2、没有效：对于大多数患者而言，如果患者对靶向药物耐药，通常可能无法再次对病变组织产生治疗效果。因此，患者需要配合医生更换其他的靶向药物来治疗。对于靶向药出现耐药性这个问题，可以采用以下四个方法：
多种靶向药物组合治疗：可以考虑同时使用多种具有不同作用机制的靶向药物来提高治疗效果。这种方法可以降低单一药物产生耐药性的风险，并且有时可以克服已经出现的耐药性。
药物轮转治疗：当一种靶向药物出现耐药性时，可以尝试将其切换到另一种具有相似作用机制的靶向药物。这种方法可以重新激活已经出现耐药的肿瘤细胞，有时可以达到更好的治疗效果。
免疫疗法的应用：对于出现耐药性的患者，可以尝试使用免疫疗法，如免疫检查点抑制剂等。这些药物能够增强免疫系统对肿瘤细胞的攻击能力，从而提供新的治疗选择。
中药调理：中医注重整体平衡和防治疾病的根本。根据患者的具体情况，可以使用中药进行调理，以提高身体的免疫力和自愈能力，并减少肿瘤扩散和复发的可能性。

六、第三轮吃靶向药的情形
在第二轮吃靶向药后，大部分患者会再次出现肿瘤进展而停药，在停药一段时间后，又会有患者重新第三轮复吃靶向药。共有51名患者接受了第三轮靶向药治疗。在这些患者中，21名（占41%）患者在第一轮靶向治疗期间出现肿瘤进展，26名（51%）患者在第二轮靶向治疗期间因肿瘤进展而停药，第三轮复吃靶向药的客观有效率ORR为39%（14%CR和25%PR），中位无进展生存期为6.2个月，中位总生存期OS为9.5个月。
七、靶向复敏可能存在的机制
当撤回Braf驱动基因突变的靶向刺激时，黑色素瘤细胞通过表型转换获得对靶向治疗的耐药性也许是可逆的。（小编解释：即靶向治疗时，黑色素瘤细胞能够通过表型转换用耐药细胞替代Braf驱动基因突变的黑色素瘤细胞，但撤回靶向刺激后，Braf驱动基因突变的黑色素瘤细胞又会重新替代耐药细胞，使得靶向治疗重新有效）
未来的靶向耐药研究应侧重于在靶向停药的治疗间隔和间歇治疗方面寻找最佳的再激发策略，以优化晚期黑色素瘤患者重吃靶向药后的生存率。

将靶向停药的治疗间隔分为小于3个月和大于3个月时，治疗间隔大于3个月的肿瘤进展的HR值为0.80（95%CI，0.61-1.04）。当分为小于6个月和大于6个月时，治疗间隔大于6个月的肿瘤进展的HR值为0.74（95%CI，0.57–0.95）。当分为大于12个月和小于12个月时，治疗间隔大于12个月的HR值为0.62（95%CI，0.45–0.86）。即靶向停药的间隔时间越长，重吃靶向药的肿瘤进展风险越低。因肿瘤进展而停止第一轮靶向治疗的患者，重吃靶向药的中位无进展生存期PFS为3.1个月（95%CI，2.7-4.0），而未因肿瘤进展而中断靶向治疗的患者为5.4个月（95%CI，4.7-6.2），如下图所示。当在6个月和12个月时进行二分时，停靶向药的间隔时间越长确实与更好的生存结果显著相关。
（三）总生存期OS
从第一轮靶向治疗开始计算，中位总生存期OS为21.1个月（95%CI，20.2-23.7）。重吃靶向药后，中位OS降至8.2个月（95%CI，7.2–9.4）。总生存期OS的多变量Cox模型显示，之前因肿瘤进展而停止第一轮靶向治疗的患者死亡风险较高的趋势并不显著（HR值1.32；95%可信区间，0.99-1.76）。同样，对第一轮靶向治疗的有效率ORR和重吃靶向前接受免疫治疗与更高的死亡风险无关。以下因素重吃靶向药的死亡风险明显更高：分别是70岁以上的患者；ECOG评分≥2；LDH水平是ULN的1到2倍和/或大于ULN的2倍；有症状的脑转移。延长治疗间隔与较低的死亡风险显著相关（HR值0.69；95%CI，0.55-0.87）。为了进一步评估靶向治疗中断间隔与无进展生存期PFS和总生存期OS的HR值之间的关系，研究人员灵活地绘制了治疗间隔时间内（进展或）死亡的HR值（以月为单位），并发现第一轮靶向治疗停药的较长治疗间隔与无进展生存期PFS和总生存期OS的延长呈线性相关。

这个问题，十来年前就吸引了学术界的关注。第一代EGFR靶向药治疗肺癌的时代，吉非替尼、厄洛替尼耐药后，相比于直接换成化疗药，继续保留原来的吉非替尼/厄洛替尼并没有生存获益。
2015年，著名的 IMPR ESS研究结果出炉，一举终结了学术界在这个问题上的争议。265名吉非替尼单药治疗耐药的晚期非小细胞肺癌患者，1:1分组，一组直接换成化疗，一组留用吉非替尼同时加上化疗，两组所用的化疗方案相同，均为铂类+培美曲塞方案。前瞻性随访11.2个月后，结果揭晓：
两组的中位无疾病进展生存期完全一样，均为5.4个月，毫无差异；两组的客观有效率为32%和34%，也没有统计学差异。后续拉长随访时间之后，留用吉非替尼甚至对总生存期还有毒害作用，加用吉非替尼这一组的总生存期只有13.4个月，而单纯化疗组有19.5个月。
因此，在第一代EGFR靶向药时代，药物耐药后，假如二次活检、基因检测后没有发现新的特异性靶向药可以接力，那么直接弃用第一代靶向药，更换为化疗为主的传统治疗，是更好的治疗选择。不过，不同药物，同样的问题，可能有不同的答案。近期的一些研究显示，对于更新一代的靶向药（比如第三代EGFR抑制剂）或者免疫治疗PD-1，药物耐药后，继续留用原来的药物同时加上新药，似乎是更好的选择。比如，第三代靶向药奥希替尼（AZD9291），近期台湾省的专家们开展了一项多中心回顾性研究，纳入的是那些奥希替尼二线治疗耐药的晚期EGFR突变的肺癌患者。134名确诊晚期EGFR突变非小细胞肺癌的病人，首先接受了第1代或者第2代EGFR靶向药治疗，耐药后二次活检证实有T790M突变，然后开始吃奥希替尼，经过一段时间后，110名患者又出现了对奥希替尼的耐药。这个时候，有60名患者还有机会接受后续的治疗（其他病人由于疾病进展身体吃不消后续治疗或者由于经济因素无法继续治疗等），其中42名患者单纯接受了化疗，18名患者继续留用奥希替尼同时加上了化疗。结果显示：留用奥希替尼这一组，生存期更长——奥希替尼耐药2年后，两组的生存率分别是16.7%和4.8%，差异显著。