生命的时光

23年减亏了。益方的管线好，G12C和SERD有机会，同步关注现金流，贝福二线24年放量不容易,EGFR基因20外显子T790M点突变是最常见的耐药机制，约占40%～55%！那到24Q2看看贝福替尼能不能放量吧。言氏投资系列01-23 22:33·今天开始建仓益方生物U，每下跌13%加一次仓（资金等于建仓金额），最多加三次，虽然企业处于亏损状态，但是，就要狙击这种，潜力无限股，像艾力斯一样，让子弹飞一会！！！

2024年以商业化收益超预期催化估值(贝福替尼)，以其他里程碑推动。及其低估！强烈推荐！从业绩公告看，4季度仍然有5千万左右的技术转让收入，应该有可能部分是分成收入吧？对，应该是。2024年一季度应该还有.
$益方D-0120已完成国内IIa期临床试验，不仅剂量低于雷西纳德的上市剂量，在4mg的剂量下即可达到200mg雷西纳德的降尿酸效果，安全性和耐受性良好，而且在每日给药4mg剂量下患者的血尿酸达标率达80%，显示出了优良的降尿酸效果。
此外，D-0120与非布司他联用的效果比单药效果明显增强，也没有增加毒性和副作用，今年4月在美国启动了D-0120与别嘌醇联用的II期临床。
这个目前国内数据最优。$益方$ 五个项目，均是大适应症重磅药物，都是几十亿至百亿市场容量：
1) EGFR T790M 突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）贝福替尼业，商业化＋入医保
2) KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌药物格舒瑞昔片，提交上市申请
3) 治疗乳腺癌药物 D-0502口服 药，注册三期国内最快
4) 治疗高尿酸血症和痛风药物 D-0120口服 URAT1 药物，或国内最佳(二期)
5) D-2570口服 TYK2 银屑病药物(大品种，二期)
估值？！被如此低估。还有什么可谈？所有管线都商业化及接近商业化，均是大品种，显著低估。强烈推荐！

产业链观察作者01-23 10:00 · 益方$ 贝福替尼业绩驱动(参考$艾力斯(sh688578)$ )+KRAS G12C 药物格舒瑞昔片里程碑+D-0502口服 SERD 药物(乳腺癌)三期国内最快+D-0120口服 URAT1 药物或国内最佳(二期)+D-2570口服 TYK2 银屑病药物(大品种，二期)。供参考。个人看好$益方生物-U(sh688382)$ 是因为1) 都是重磅大品种。2) 管线都是商业化与2/3期，年内多个里程碑。3)有国际化出海预期，比如与$辉瑞(PFE)$ 。用加法都知道$益方$ 被显著低估。特殊时期看谁勇于拿住低廉的筹码。可能是2024年翻倍股。值得All in(“Allin”是一个英文表达,意思是“全部投入”,指的是完全投入到某件事情中去,不留任何余地,全力以赴。)

2024 年 1 月 2 日，公司公告， 格舒瑞昔片（KRAS G12C） 上市申请获得 CDE 受理， 用于治疗既往经一线系统治疗后疾病进展或不可耐受的 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌（NSCLC） 患者。
点评
格舒瑞昔国内外临床同时推进， 合作正大天晴加速商业化进程。（ 1） 格舒瑞昔（D-1553）是公司自主研发的 KRAS G12C 抑制剂，用于治疗带有 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌、结直肠癌等多种癌症。（2） 2022 年 6 月，格舒瑞昔在中国启动单药治疗 KRAS G12C突变的 NSCLC 的单臂 II 期注册临床试验，同时在国际多中心也在进行单药和联合用药在 1L NSCLC 治疗以及结直肠癌等其他实体肿瘤中的临床研究。其Ⅰ期临床研究结果于 2023 年 4 月发表，在 74例可评估的 NSCLC 患者中，确认的客观缓解率（ORR）为 40.5%，疾病控制率（DCR）高达 91.9%。中位无进展生存时间（PFS）为8.2 个月。（3） 2023 年 8 月，公司与正大天晴达成合作协议，将格舒瑞昔的中国大陆独家许可权授予正大天晴。公司将获得不超过 5.5 亿的首付款与里程碑付款， 以及净销售额分成。
创新靶点 KRAS G12C，国内仅两款药物申请上市，竞争格局优。
（1） KRAS 是最常见的 RAS 蛋白亚型，近 90%胰腺癌、 30-40%结肠癌、 15-20%的肺癌患者体内均出现 KRAS 基因突变，其突变发生率大于 ALK、 RET、 TRK 基因突变总和。而 G12C 又是 KRAS 最常见的突变之一，因此 KRAS G12C 突变的 NSCLC 患者基数群较大。（2）全球获批上市的 KRAS G12C 抑制剂药物仅 2 款。 Amgen 的 Lumakras（Sotorasib）， 2 线治疗 KRAS G12C 突变 NSCLC 于 2021 年 6 月获FDA 批准， 2022 年销售额约 2.85 亿美元， 2023 年 Q1-3 近 2 亿美元。 Mirati Therapeutics 公司的 Krazati（Adagrasib） ， 2 线治疗 KRAS G12C 突变 NSCLC 于 2022 年 12 月获 FDA 批准， 2023 年 Q1-3销售额为 0.36 亿美元。 目前， 以上两款药物均并未在国内上市。（3） 该靶点国内竞争格局好。此前，仅信达生物同类产品于 2023年 11 月 24 日向 CDE 递交上市申请并被纳入优先评审。
盈利预测、估值与评级
 根据公司贝福替尼 10 月获批 1 线治疗 NSCLC、12 月国谈进入医保，我们预计公司 4 季度及之后的销售分成会好于预期， 分别上调2023/24/25 年营收 36%/7%/44%至 1.79/1.89/3.45 亿元；归母减亏 31%/23%/23%至亏损 3.63/3.53/3.37 亿元。维持“买入”评级。

身边痛风、高尿酸的人不少，抽空研究研究降尿酸药的前景，说不定不差于减肥药，整理了一下部分概念股
一品红的AR882、海创药业的HP501、信达生物的Tigulixostat、恒瑞医药的SHR4640、益方生物的D-0120、新元素医药的ABP-671

重点管线数据的披露有望带动创新药板块情绪，包括重多热门在研药物，如康方生物AK112、迈威生物9MW2821、百利天恒BL-B01D1、科伦博泰生物SKB264、益方生物D-1553、加科思格来雷塞联用JAB-3312、益方生物口服SERD等。
原因3：板块兑现加强，反腐背景下，真创新的药物竞争环境更好，价值更大 创新药是医药行业高质量发展的具体体现。我们认为医药反腐的深入推进将显著推动行业加速出清部分“低品质，高费用”的产品，真正具有临床获益的创新药将具备更强的竞争优势。
建议基于研发、销售关键环节的5大选股逻辑，筛选具有长期发展优势和竞争力的公司 我们从产品属性出发，确定了5个相关指标筛选优质公司，指标包括高质量临床试验、出海进展、权威认证、药物经济学优势和同靶点同机制同适应症。高质量临床试验指头对头试验或MRCT试验；出海进展指已授权/销售至欧美市场；权威认证指NMPA、FDA等机构认可的突破性疗法资格；药物经济学优势指相较于医保目录内同类药物定价更低；“三同”指在附条件资格新规则下进度最快的品种。
建议关注：百济神州、恒瑞医药、益方生物、康诺亚生物（H）、贝达药业、信立泰、信达生物（H）、绿叶制药（H）、科伦博泰生物（H）、迪哲医药、君实生物、中国生物制药（H）、荣昌生物（H）、迈威生物、盟科药业、和誉医药（H）。

结肠癌如何确诊

 1、结肠癌的诊断方法：肛管指诊和直肠镜检:用于检查有无直肠息肉、直肠癌、内痔或其他病变
2、结肠癌的诊断方法：乙状结肠镜和纤维结肠镜检查:乙状结肠镜虽长25cm，但75%的大肠癌位于乙状结肠镜所能窥视的范围内。镜检时不仅可以发现癌肿，还可观察其大小、位置以及局部浸润范围。通过乙状结肠镜可以采取组织作病理检查。操作熟练者可将纤维结肠镜插至盲肠和末端回肠，还可进行照相，确是一种理想的结肠癌的诊断方法。
3、结肠癌的诊断方法：x线检查
腹部平片检查和钡剂灌肠检查：腹部平片检查适用于伴发急性肠梗阻的病例;钡剂灌肠检查可见癌肿部位的肠壁僵硬，扩张性差，蠕动至病灶处减弱或消失，结肠袋形态不规则或消失，肠腔狭窄，粘膜皱襞紊乱、破坏或消失，充盈缺损等。钡剂空气双重对比造影更有助于诊断结肠内带蒂的肿瘤。
 4、结肠癌的诊断方法：癌胚抗原试验：这种结肠癌的诊断方法对早期病例的诊断价值不大，但对推测预后和判断复发有一定的帮助。结肠癌的临床症状

 结肠癌患者早期表现为腹胀、消化不良，而后出现排便惯改变，便前腹痛，稍后出现黏液便或黏液脓性血便。肿瘤溃烂、失血、毒素吸收后，常出现贫血、低热、乏力、消瘦、水肿等中毒症状。如出现腹胀、腹痛、便秘或便闭，体检见腹隆、肠型、局部有压痛，闻及亢强的肠鸣音，提示可能出现不全性或完全性低位肠梗阻。若瘤体与网膜、周围组织浸润粘结，形成不规则包块，有一定的活动度。晚期可出现黄疸、腹腔积液、水肿等肝转移征象，恶病质，直肠前凹包块，锁骨上淋巴结肿大等肿瘤远处扩散转移的表现。结肠癌部位不同，临床表现不同，分述如下：
1.右半结肠癌
右半结肠腔大，粪便为液状，癌肿多为溃疡型或菜花状癌，很少形成环状狭窄，不常发生梗阻。若癌肿溃破出血，继发感染，伴有毒素吸收，可有腹痛、大便改变、腹块、贫血、消瘦或恶液质表现。
2.左半结肠癌
 左半结肠肠腔细，粪便干硬。左半结肠癌常为浸润型，易引起环状狭窄，主要表现为急、慢性肠梗阻。包块体积小，既无溃破出血，又无毒素吸收，罕见贫血、消瘦、恶液质等症状，也难扪及包块。 结肠癌往往有器官转移，远处转移主要是肝脏。淋巴转移一般由近而远扩散，也有不按顺序的跨越转移。癌肿侵入肠壁肌层后淋巴转移的几率更多。结肠癌癌细胞或癌栓子也可通过血液转移，先到肝脏，后达肺、脑、骨等其他组织脏器。结肠癌也可直接浸润周围组织与脏器，脱落在肠腔内，可种植到别处黏膜上。播散至全腹者，可引起癌性腹膜炎，出现腹腔积液等。结肠癌是怎么引起的

 1、环境因素
经研究证明，在各种环境因素中，以饮食因素最重要，引起结肠癌的原因与食物中的高脂肪消耗量有正相关系。另外，也可能与微量元素缺乏、生活惯改变有关。
2、发病年龄
大多数病人在50岁以后发病，年龄在50岁以后的中老年朋友一定要多加注意身体的变化，每年一次的身体健康体检尤为重要。
3、慢性大肠炎症
据报道，肠癌流行与血吸虫病的流行区域呈正相关，一般认为，由于血吸虫而引起结肠癌的原因，其中一部分会发生癌变。另外，肠道的其他慢性炎症也有癌变的可能，如克隆氏病或溃疡性结肠炎患者发生结肠癌的危险性是常人的三十倍。
4、息肉
大部分结直肠癌是从小的癌前病变发展而来它们被称为息肉。其中绒毛样腺瘤样息肉更容易发展成癌，恶变得机会约为25%，管状腺瘤样息肉恶变率为1-5%。
5、遗传因素
 比如说父母得过结肠癌，那么他患此病危险性要比常人高八倍。大约四分之一的新发病人有结肠癌家族史。家族性结肠息肉病是一种常染色体显性遗传病，引起结肠癌的原因在家族中患病率可达百分之五十，如不治疗，十岁以后均有患结肠癌的可能。

3
病例讨论
近几年，结直肠癌不可切除肝转移的系统性化疗进展显著，其中 13% 患者在治疗中转变为可切除性肿瘤。此外，有报道称新辅助化疗可以改善结直肠癌可切除性肝转移患者的无病生存率。美国 NCCN 指南对结直肠癌不可切除肝转移患者给出的建议是 5-氟尿嘧啶和亚叶酸联合奥沙利铂或伊立替康（FOLFOX/FOLFIRI）±贝伐单抗，因此本文患者最初接受的治疗是 FOLFOX+贝伐单抗。

既往报告显示化疗前的肝脏转移灶越小、病理学完全缓解率越高。此外，病理学完全缓解还有四个独立预测因素：诊断时年龄 ≤ 60 岁、诊断时转移灶 ≤ 3.0 cm、诊断时 CEA 水平 ≤ 30ng/mL、化疗后出现客观缓解。本文中的癌症患者满足年龄、客观缓解 2 个预测因素，但是转移灶尺寸和 CEA 水平大于阈值。

在先前病例报告中，化疗后结直肠癌肝转移灶出现病理学完全缓解的最大直径是 5.7 cm。本文患者有两个直径大于 9.0 cm 的肝转移灶，这可能是当前出现病理学完全缓解的最大结直肠癌肝转移灶。

另有报道指出，在肝切除术前进行奥沙利铂化疗可能会诱发肝窦阻塞综合征（SOS）或严重的术后并发症（例如肝功能衰竭），特别是巨型肝切除术患者。此外，有研究报道贝伐单抗可以预防肝窦阻塞综合征。本文患者在接受了 9 轮化疗后（含 7 轮奥沙利铂治疗）未出现明显的术后并发症。既往研究显示，病理学完全缓解患者的 5 年生存率为 75%。本文患者在治疗后也有较好的预后。

综上所述，本文患者应该是目前报道中在化疗后出现病理学完全缓解的、结直肠癌的最大不可切除肝转移灶。此外，FOLFOX+Bev 对结直肠癌不可切除肝转移灶是一种有效治疗方案。

肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移是结直肠癌治疗的重点和难点之一。15%～25% 结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，而另 15%～25% 患者将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数（80%～90%）肝转移灶无法获得根治性切除。

对那些转移灶不可切除的患者来说，化疗可以使 30% 转移灶转变为可切除肿瘤，切除后 5 年生存率高于 30%。目前，结直肠癌肝转移患者化疗后的病理学完全缓解率仍不明确。此外，既往研究显示，癌症转移灶越小，病理学完全缓解率越高。先前有一篇文章报道了结直肠癌患者的 5.7 cm 肝转移灶在治疗后出现病理学完全缓解。

本文介绍了一例最大直径 9.0 cm 的多发性结直肠癌不可切除肝转移灶、在接受 5 -氟尿嘧啶和亚叶酸联合奥沙利铂和贝伐单抗（FOLFOX+BV）治疗后，出现病理学完全缓解的结肠癌患者。该病例由日本广岛大学的 Hakoda K 团队发表在近期的 Oxf Med Case Reports 上。2
治疗经过
患者有肠梗阻风险，因此进行了腹腔镜横结肠切除术。组织病理学检查结果显示，癌灶为 3 型、70 mm×58 mm、中度分化腺癌，伴有 13 处淋巴结转移。随后，患者开始接受 FOLFOX+BV 化疗。由于患者出现 3 级周围神经病变，从第 5 轮开始降低奥沙利铂剂量、第 7 轮被迫中断奥沙利铂治疗。

因患者没有出现其他严重副作用，按计划继续进行 5FU/LV+BV 化疗。第 9 轮化疗后 CT 结果显示，除了第 6 段转移灶尺寸没有变化外（1.0 cm→1.0 cm），其他肝脏转移灶体积均缩小（第 7 段转移灶 9.3 cm→3.8 cm、第 8 段转移灶 9.0 cm→4.4 cm）。PET-CT 显示，患者肝脏没有 FDG 聚集迹象。患者的肝脏残余功能体积也有增加（图 2）。此时，患者的肝脏转移灶转变为可切除性，2 轮无贝伐珠单抗化疗（5FU/LV）后进行选择性手术，随后进行右肝叶切除术。尽管患者术前影像学评估仅为部分缓解，但最终病理学检查结果显示所有肝脏病灶均为纤维性病变、无任何存活肿瘤细胞（即病理学完全缓解）（图 3）。患者在术后无并发症出现。患者在病灶切除后 2 年仍存活，无任何复发迹象。

结肠癌多发巨型肝转移灶，化疗后竟达病理学完全缓解2017-08-07 19:57
肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移是结直肠癌治疗的重点和难点之一。15%～25% 结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移，而另 15%～25% 患者将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数（80%～90%）肝转移灶无法获得根治性切除。

对那些转移灶不可切除的患者来说，化疗可以使 30% 转移灶转变为可切除肿瘤，切除后 5 年生存率高于 30%。目前，结直肠癌肝转移患者化疗后的病理学完全缓解率仍不明确。此外，既往研究显示，癌症转移灶越小，病理学完全缓解率越高。先前有一篇文章报道了结直肠癌患者的 5.7 cm 肝转移灶在治疗后出现病理学完全缓解。

本文介绍了一例最大直径 9.0 cm 的多发性结直肠癌不可切除肝转移灶、在接受 5 -氟尿嘧啶和亚叶酸联合奥沙利铂和贝伐单抗（FOLFOX+BV）治疗后，出现病理学完全缓解的结肠癌患者。该病例由日本广岛大学的 Hakoda K 团队发表在近期的 Oxf Med Case Reports 上。