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关于中药注射剂补充申请的审评原则
发布日期：20080815 分类：中药注射剂审评要点
为了落实《中药、天然药物注射剂基本技术要求》，中心相关部门对中药注射剂补充申请的审评原则进行了讨论，形成以下共识。
一、明确了对中药注射剂补充申请在药学方面的共性要求
除根据24号令修改说明书的补充申请外，原则上要求全面提高注射剂质量控制水平，参照《中药、天然药物注射剂基本技术要求》中申报生产的药学技术要求进行审评。
二、增加适应症的补充申请
应提供增加适应症的立题依据。根据国食药监注[2007]743号文要求，本类补充申请“需按要求提供相关的非临床药效学试验资料，同时应根据新增适应症的用量或疗程，提供相关的安全性试验资料。应进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验，以充分观察人体安全性和疗效。如不增加用量、不改变用药人群，可仅进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验。如增加用量或延长疗程等，还应进行Ⅳ期临床研究。”
对于用量和疗程不变的，应在临床研究前完善【检查】项内容，其他质量控制内容可在临床研究期间完成。
三、改变工艺的补充申请
根据国食药监注[2007]743号文要求，本类补充申请“若药用物质基础没有改变，要求同仿制的中药、天然药物注射剂；若药用物质基础有改变，要求同新的中药、天然药物注射剂。”。
四、改变用法用量的补充申请
根据国食药监注[2007]743号文要求，本类补充申请“原则上需进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验，如不增加用量，用法不变，可仅进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验。”。
此类申请需要根据用法用量改变的具体情况决定是否提供非临床安全性研究资料。
五、改变用药人群的补充申请
根据国食药监注[2007]743号文要求，本类补充申请“需进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。必要时需进行非临床安全性研究及不同人群的人体药代动力学研究。”。
六、增加规格的补充申请
根据国食药监注[2007]743号文要求，本类补充申请“若申请增加的药品规格与同品种上市规格不一致，应当遵循科学性、合理性、必要性的原则，提供充分的立题依据，并视情况提供相关研究资料。”。
讨论认为，此类补充申请数量较多，可分为几种不同的情况，如（1）浓度没有改变的增加装量规格，即注射剂成分没有发生改变，仅是装量的改变。（2）浓度规格的改变，即注射剂中药物浓度发生了改变，这类情况比较复杂，有单成分注射剂浓度的变化，多成分注射剂浓度的变化；也有伴随辅料或工艺改变等情况。
会议讨论认为，此类申请，原则上应按照《中药、天然药物注射剂基本技术要求》，根据不同情况区别对待。对于浓度改变的，还需提供溶血、刺激性等安全性研究资料，并需视浓度变化带来的影响酌情进行非临床研究及临床研究。
对于增加规格同时改变给药途径的情况进行了讨论，认为存在以下几种不同情况：（1）申请单位无所申请的给药途径规格，但有已上市规格品种，可按照仿制要求进行研究和申报；（2）在已上市品种中，无所申请的给药途径规格，应按照改变给药途径要求进行研究和申报。
七、变更原料药的来源的补充申请
根据国食药监注[2007]743号文要求，“必须按补充申请申报。要求同仿制的中药、天然药物注射剂。”。
八、变更注射用辅料的补充申请
根据国食药监注[2007]743号文要求，“如变更注射用辅料的种类或增加用量，要求同仿制的中药、天然药物注射剂。如变更注射用辅料的来源或减少辅料用量，应提供辅料标准、检验报告以及药物的相容性、稳定性等药学对比研究资料，必要时提供非临床及临床研究资料。”。
九、按照局24号令要求修改说明书的补充申请
讨论认为，此类补充申请仅是根据24号令的要求规范说明书，对其质量控制及工艺等问题，不再进一步要求。会议讨论明确了以下要求：
【成分】：根据提供的批件及所附质量标准明确辅料。如质量标准中未明确所用辅料，则不能确认所用辅料。
【用法用量】：根据743号文要求，“用法中应该进行详细描述，包括临床应用前药物的配制、稀释的方法、稀释的溶液、稀释的浓度，药液配制后的存放时间、使用前需要对药物性状的观察，滴注的速度、每次用药的间隔时间。”。讨论认为，对于新药，应要求提供配制后的存放时间的研究资料。但对于补充申请中该项“药液配制后的存放时间”等不明确的，不要求。
【不良反应】、【注意事项】：考虑到上市产品同品种工艺可能存在的差异，应根据其申请内容撰写。但对于有明确毒性成分的，应写明其情况。对于国家已确认的内容（如根据不良反应通报等）需要在说明书中明确。
【药物相互作用】：根据743号文要求，“说明书应该包括药物相互作用的内容。如无该项研究结果，需要特别注意说明无与其他药物混合或合并使用经验。”
【药理毒理】：应根据提供的临床前相关研究资料撰写。
综上，中药、天然药物注射剂的补充申请情况复杂，应针对具体情况，根据《中药、天然药物注射剂基本技术要求》，按照“科学、合理、必要”及“安全、有效、可控”原则进行审评。
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