2012诺贝尔化学奖 G蛋白偶联受体 详细解析

2012年蛋白类生物药和疫苗发展拟支持单位公示表 
序号 承担单位 项目名称
1 北京昭衍新药研究中心有限公司 动物实验公共服务技术平台项目
2 北京中关村生命科学园发展有限责任公司 北京蛋白类生物药创新园区公共服务支撑能力建设项目
3 天津市国际生物医药联合研究院有限公司 天津生物技术药物研发开放实验室和GMP中试服务平台
4 天津药物研究院 天津生物技术药物综合服务平台建设
5 华北制药股份有限公司 抗体药物中试基地建设
6 华北制药股份有限公司 重组人血白蛋白作为化学成分确定的无血清培养基添加物的产业化
7 上海中信国健药业股份有限公司 新型抗体大规模制剂生产线
8 上海天士力药业有限公司 生物一类新药注射用重组人尿激酶原产业化
9 上海百迈博制药有限公司 用于类风湿性关节炎等重大疾病治疗的蛋白类生物药的产业化能力建设
10 上海抗体药物国家工程研究中心有限公司 新型抗体纯化介质和无血清培养基产业化
11 国家上海新药安全评价研究中心 药物非临床安全评价服务能力提升建设
12 上海药明康德新药开发有限公司 符合国际标准的从DNA到临床批件一站式蛋白抗体药开发平台建设
13 江苏华泰疫苗工程技术研究有限公司 疫苗研发公共服务平台
14 海正药业（杭州）有限公司 年产320万支抗体药物安佰诺产业化与国际化能力建设
15 杭州安普生物工程有限公司 用于动物细胞大规模培养的激流式生物反应器及其配套耗材产品的开发与产业化
16 珠海联邦制药股份有限公司 重组人胰岛素高技术产业化示范工程
17 广州博济医药生物技术股份有限公司 广州生物医药研究开发公共服务平台
18 石药集团百克（烟台）生物制药有限公司 年产40万支聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液产业化
19 山东福瑞达医药集团公司 山东省新药药理与安全评价公共服务平台
20  华兰生物工程股份有限公司 疫苗国际化认证建设
21 厦门万泰沧海生物技术有限公司 国家一类新药重组戊型肝炎疫苗技术改造及海外注册
22 南昌市浩然生物医药有限公司 蛋白类生物药新型高效分离纯化介质产业化
23 武汉光谷生物产业基地建设投资有限公司 武汉国家生物产业基地基因工程药物公共服务平台建设
24 西安交大保赛生物技术股份有限公司 生物药及疫苗用分离介质的自动化控制工业生产
25 昆明亚灵生物科技有限公司 昆明国家生物产业基地灵长类实验动物与临床前评价服务支撑能力建设
26  云南沃森生物技术股份有限公司  系列重大传染病预防用疫苗新产品产业化能力建设
27  成都生物制品研究所有限公司 乙脑减毒活疫苗的国际化能力建设

前50种最畅销的药物20%就属于G蛋白受体相关药物，比如充血性心力衰竭药物Coreg，高血压药物Cozaar，乳腺癌药物Zoladex等等。

科学家已正在利用这些研究结果来更好地理解G蛋白偶联受体的功能和设计靶向G蛋白偶联受体的药物。G蛋白偶联受体在基础科学和应用科学研究而言当然是比较重要的，特别是药物发现方面，在那里，30%的药物是靶向这些蛋白的，它们是良好的药物靶标，诸如三苯氧胺(tamoxifen)之类的药物作用于这些靶标上。两市中复旦复华生物高科技企业，生产枸橼酸他莫昔芬（三苯氧胺片），抗肿瘤药，适用于乳腺癌。

应该挖掘下受益股。

受体与配体结合后即与膜上的偶联蛋白结合，使其释放活性因子，再与效应器发生反应。由于这些偶联蛋白的结构和功能极为类似，且都能结合并水解GTP，所以通常称G蛋白，即鸟苷酸调节蛋白（guanine nucleotide regulatory protein）。　　
（一）G蛋白的分类　　G蛋白的种类已多达40余种，大多数存在于细胞膜上，由α、β、γ三个不贩亚单位构成，总分子量为100kDa左右。其中β亚单位在多数G蛋白中都非常类似，分子量36kDa左右。γ亚单位分子量在8-11kDa之间，除Gt外，大多数G蛋白的γ亚单位都是相同的。βγ两个亚单位的不同可以将G蛋白分为Gs、Gi、Go、Gq、G?及Gt等六类。这些不同类型的G蛋白在信号传递过程各种发挥不同的作用。除此之外，在细胞内还存在另一类G蛋白，这类G蛋白具有鸟核苷酸的结合位点，有GTP酶活性，其功能也受鸟核苷酸调节，但与跨膜信息传递似乎没有直接相关。在结构上不同于前述的G蛋白，分子量较小，在20-30kDa之间，不是以α、β、γ三聚体方式存在，而是单体分子，因此被称为小G蛋白（small G proteins）。如ras表达产物为一种小G蛋白。小G蛋白同ras蛋白具有同源性，同属于ras超家族（ras superfamily）。哺乳动物G蛋白中属ras超家族约有50多个成员，根据它们序列同源性相近程度又可以分为Ras、Rho和Rab三个主要的亚家族。　　
（二）G蛋白与信号传递　　细胞表面的受体通过与其相应配体作用后，可经不同种类的G蛋白偶联，分别发挥不同的生物学效应。与G蛋白偶联的多种受体具有共同的结构功能特点：分子量40-50kDa左右，由350-500氨基酸组组成，形成7个由疏水氨基酸组成的α螺旋区段，反复7次穿越细胞膜的脂质双层。肽链的N末端在胞膜外，C末端在细胞内。N末端上常有许多糖基修饰。从功能上看，受体的识别区域并不象一般想象的那样在胞膜的外部，实际上是由7个跨膜区段间通过特定氨基酸残基之间的相互作用形成复杂的空间构象。配体结合于识别区域之后，即导致整个受体构象的变化。受体肽链的C末端和连接第5和第6个跨膜区段的第三个胞内环是G蛋白结合部位。目前研究发现，趋化因子受体家族（chemokine receptor family）以及一些神经递质受体都属于G蛋白偶联的7次跨膜受体的超家族。例如IL-8RA胞膜外N端Asp11、Llu275、Arg280以及可形成二硫键的Cys30和Cys277在与配体结合中起重要作用；紧接第三个空膜区第二个胞浆环中DRY序列对于与G蛋白的结合是必要的。　　
（1）Gs：细胞表面受体与Gs（stimulating adenylate cyclase g protein,Gs）偶联激活腺苷酸环化酶，产生cAMP第二信使，继而激活cAMP依赖的蛋白激酶。　　
（2）Gi：细胞表面受体同Gi（inhibitory adenylate cyclase g protein,Gi）偶联则产生与Gs相反的生物学效应。　　
（3）Gt：可以激活cGMP磷酸二酯酶，同视觉有关。　　
（4）Go：可以产生百日咳杆菌毒不导致的一系列效应。　　
（5）Gq：同PLC偶联，在磷脂酰肌醇代谢途径信号传递过程中发挥重要作用。　　
（6）小G蛋白：近年来研究发现小G蛋白，特别是一些原癌基因表达产物有着广泛的调节功能。Ras蛋白主要参与细胞增殖和信号转导；Rho蛋白对细胞骨架网络的构成发挥调节作用；Rab蛋白则参与调控细胞内膜交通（membrane traffic）。此外，Rho和Rab亚家庭可能分别参与淋巴细胞极化（polarization）和抗原的提呈。某些信号蛋白通过SH-3功能区将酪氨酸激酶途径同一些由小G蛋白所控制的途径连接起来，如Rho（与Ras有30%同源性）调节胞浆中微丝上肌动蛋白的聚合或解离，从而影响细胞形态。这一事实解释了某些含有SH-3的蛋白同细胞骨架某些成份相关联或调节它们的功能。