新药或成最猛催化剂，Gilead股价将一飞冲天？

北京时间4月24日凌晨，英国金融时报报道称，据其看到的一份世界卫生组织意外公布的文件草案，被称为“人民的希望”的抗新冠潜在有效药物瑞德西韦，在其治疗新冠病毒的首个随机临床试验中失败。
瑞德西韦此前被认为是对抗新冠病毒的最有希望的药物，由总部位于美国加利福尼亚州的吉利德科学研发。消息曝光后，吉利德股价盘中跳水，一度下探超过8%，甚至在盘中暂停交易，截至当地时间4月23日，吉利德收跌4.34%。
对此消息，吉利德警告称，该文件草案包括“对研究的不当描述”，研究结果是“没有定论”的。
“我们很遗憾世界卫生组织过早发布了有关该研究的信息，该信息已经被删除。这项研究中的研究者没有提供公布这些研究的许可。”吉利德发言人在一项官方声明中这样表示。
“此外，我们认为该文章包含了对研究结果不恰当的定性。重要的是，由于该研究因入试者少而提前终止，因此研究力量不足，无法得出有统计学意义的结论。因此，该研究结果并不具有决定性。尽管数据的趋势表明瑞德西韦有潜在的益处，特别是在尽早治疗的患者中。”
据英国金融时报4月24日报道，中国的实验显示，瑞德西韦并没有改善患者的病情，也没有减少病原体在血液中的存在。研究者对237名患者进行了研究，给158名患者服用该药，并与其余79名患者的进展进行对比。另外，该药也在一些人身上出现了明显的副作用，这意味着18名患者被停药。
世卫组织表示，这份正在接受同行评审的文件草案错误地过早发表。
“为了回应世卫组织要求提前分享信息和研究的要求，一份由作者提供的文件草案被提供给了世卫组织，并且不经意地发布在了网站上。在发现错误后，该文件即被撤下。”
颇为微妙的是，近10天前，瑞德西韦在中国的两项临床试验刚刚被宣告提前终止。
澎湃新闻记者查询临床实验网站ClinicalTrials.gov显示，根据4月15日的最新更新，瑞德西韦在中国的新冠肺炎成人重症试验状态为“终止”，原因显示为：“中国的新冠肺炎疫情已经得到良好控制，当前没有符合条件的患者入组。”
同时，瑞德西韦在中国的新冠肺炎成人轻症和中度症状组的临床试验状态也已更新为“暂停”，原因显示为：“当前，新冠肺炎疫情已得到良好控制，没有符合条件的患者入组。”
对此，吉利德公司方面当时向澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者回应称：“我们被告知，由于入组人数低，由中国研究机构牵头的瑞德西韦针对新型冠状病毒肺炎重症患者和轻中症患者的两项临床研究已提前终止。我们期待着这些数据的发表和对结果的深入评审。”
值得一提的是，也是在4月16日，瑞德西韦在芝加哥大学的一项临床试验结果也曾遭到提前泄露。
当时，医疗新闻网站STAT News报道称，芝加哥大学第三期药物临床试验中，试用吉利德公司旗下的抗病毒药物瑞德西韦治疗新冠肺炎重症患者，大多数患者“发烧和呼吸道症状迅速恢复”，不到一周即可出院。芝加哥大学传染病专家Kathleen Mullane在一段视频中向STAT News表示：“最好的消息是，我们大部分的病人都已经出院了，这很好。只有2名病人死亡。”
据 CNBC 当天报道，芝加哥大学医学院招募了125名新冠病毒携带者入组吉利德的两项晚期临床试验，其中113名患者病情严重，吉利德希望招募4000名病人参加试验。
消息传出后，吉利德科学（ GILD ）的股价盘后交易中大涨16.41%。
不过，4月17日，吉利德科学方面向澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者回应称：“坊间的报告令人鼓舞，不过从统计学角度尚不足以确定瑞德西韦作为新型冠状病毒肺炎治疗药物的安全性和有效性。”

果然中国专家开启了不要脸模式，但瑞德西韦的戏没有完，近期应该有大戏看。

北京时间4月24日凌晨，英国金融时报报道称，据其看到的一份世界卫生组织意外公布的文件草案，被称为“人民的希望”的抗新冠潜在有效药物瑞德西韦，在其治疗新冠病毒的首个随机临床试验中失败。瑞德西韦此前被认为是对抗新冠病毒的最有希望的药物，由总部位于美国加利福尼亚州的吉利德科学研发。消息曝光后，吉利德股价盘中跳水，一度下探超过8%，甚至在盘中暂停交易，截至当地时间4月23日，吉利德收跌4.34%。
对此消息，吉利德警告称，该文件草案包括“对研究的不当描述”，研究结果是“没有定论”的。
“我们很遗憾世界卫生组织过早发布了有关该研究的信息，该信息已经被删除。这项研究中的研究者没有提供公布这些研究的许可。”吉利德发言人在一项官方声明中这样表示。
“此外，我们认为该文章包含了对研究结果不恰当的定性。重要的是，由于该研究因入试者少而提前终止，因此研究力量不足，无法得出有统计学意义的结论。因此，该研究结果并不具有决定性。尽管数据的趋势表明瑞德西韦有潜在的益处，特别是在尽早治疗的患者中。”
据英国金融时报4月24日报道，中国的实验显示，瑞德西韦并没有改善患者的病情，也没有减少病原体在血液中的存在。研究者对237名患者进行了研究，给158名患者服用该药，并与其余79名患者的进展进行对比。另外，该药也在一些人身上出现了明显的副作用，这意味着18名患者被停药。
世卫组织表示，这份正在接受同行评审的文件草案错误地过早发表。
“为了回应世卫组织要求提前分享信息和研究的要求，一份由作者提供的文件草案被提供给了世卫组织，并且不经意地发布在了网站上。在发现错误后，该文件即被撤下。”
颇为微妙的是，近10天前，瑞德西韦在中国的两项临床试验刚刚被宣告提前终止。
澎湃新闻记者查询临床实验网站ClinicalTrials.gov显示，根据4月15日的最新更新，瑞德西韦在中国的新冠肺炎成人重症试验状态为“终止”，原因显示为：“中国的新冠肺炎疫情已经得到良好控制，当前没有符合条件的患者入组。”
同时，瑞德西韦在中国的新冠肺炎成人轻症和中度症状组的临床试验状态也已更新为“暂停”，原因显示为：“当前，新冠肺炎疫情已得到良好控制，没有符合条件的患者入组。”
对此，吉利德公司方面当时向澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者回应称：“我们被告知，由于入组人数低，由中国研究机构牵头的瑞德西韦针对新型冠状病毒肺炎重症患者和轻中症患者的两项临床研究已提前终止。我们期待着这些数据的发表和对结果的深入评审。”
值得一提的是，也是在4月16日，瑞德西韦在芝加哥大学的一项临床试验结果也曾遭到提前泄露。
当时，医疗新闻网站STAT News报道称，芝加哥大学第三期药物临床试验中，试用吉利德公司旗下的抗病毒药物瑞德西韦治疗新冠肺炎重症患者，大多数患者“发烧和呼吸道症状迅速恢复”，不到一周即可出院。芝加哥大学传染病专家Kathleen Mullane在一段视频中向STAT News表示：“最好的消息是，我们大部分的病人都已经出院了，这很好。只有2名病人死亡。”
据 CNBC 当天报道，芝加哥大学医学院招募了125名新冠病毒携带者入组吉利德的两项晚期临床试验，其中113名患者病情严重，吉利德希望招募4000名病人参加试验。
消息传出后，吉利德科学（ GILD ）的股价盘后交易中大涨16.41%。
不过，4月17日，吉利德科学方面向澎湃新闻（www.thepaper.cn）记者回应称：“坊间的报告令人鼓舞，不过从统计学角度尚不足以确定瑞德西韦作为新型冠状病毒肺炎治疗药物的安全性和有效性。”

瑞德西韦4月27日（下周一）中国三期临床试验揭盲，不管怎么不愿意说真话，但为了是中国医疗专家的面子，多多少少还是会透漏一些正面结果。所以今天是最后的上车机会了。

药品名称盐酸阿比多尔（0.1g)
适应症/功能主治 治疗由A、B型流感病毒引起的上呼吸道感染。
用法用量 口服。对于病毒感冒密切接触者,成人一次0.2g，一日3次，服用7日，可以有效预防A、B型病毒性流感。
  对于大流行期间的普通人,成人一次0.2g，一周2次，服用3周，可以有效预防A、B型病毒性流感。
药理毒理 本品为预防和治疗流行性感冒药，通过抑制流感病毒脂膜与宿主细胞的融合而阻断病毒的复制。研究显示，本品体外细胞培养可直接抑制甲、乙型流感病毒的复制，体内动物试验可降低流感病毒感染小鼠的死亡率。本品尚有干扰素诱导作用。 

药品名称达菲(磷酸奥司他韦胶囊)
适 应 症1.用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗（磷酸奥司他韦能够有效治疗甲型和乙型流感，但是乙型流感的临床应用数据尚不多）。 2.用于成人和13岁及13岁以上青少年的甲型和乙型流感的预防
用法用量磷酸奥司他韦可以与食物同服或分开服用。但对一些病人，进食同时服药可提高药物的耐受性。流感的治疗在流感症状开始的第一天或第二天（理想状态为36小时内）就应开始治疗。剂量指导成人和青少年磷酸奥司他韦在成人和13岁以上青少年的推荐口服剂量是每次75毫克，每日2次，共5天。儿童对1岁以上的儿童推荐按照下列体重-剂量表服用体重 推荐剂量（服用5天）≤15千克>15-23千克>23-40千克>40千克 30毫克，每日2次45毫克，每日2次60毫克，每日2次75毫克，每日2次流感的预防磷酸奥司他韦用于与流感患者密切接触后的流感预防时的推荐口服剂量为75毫克，每日1次，至少7天。同样应在密切接触后2天内开始用药。磷酸奥司他韦用于流感季节时预防流感的推荐剂量为75毫克，每日1次。有数据表明连用药物6周安全有效。服药期间一直具有预防作用。特殊人群用药指导肾功能不全患者流感治疗：对肌酐清除率大于30毫升/分钟的患者不必调整剂量。对肌酐清除率在10-30毫升/分钟的患者，推荐使用剂量减少为每次75毫克，每日1次，共5天。
药理毒理磷酸奥司他韦是其活性代谢产物的药物前体，其活性代谢产物（奥司他韦羧酸盐）是选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂。神经氨酸酶是病毒表面的一种糖蛋白酶，其活性对新形成的病毒颗粒从被感染细胞中释放和感染性病毒在人体内进一步播散至关重要。磷酸奥司他韦的活性代谢产物能够抑制甲型和乙型流感病毒的神经氨酸酶活性。在体外对病毒神经氨酸酶活性的半数抑制浓度低至纳克水平。在体外观察到活性代谢产物抑制流感病毒生长，在体内也观察到其抑制流感病毒的复制和致病性。本品通过抑制病毒从被感染的细胞中释放，从而减少了甲型或乙型流感病毒的播散。对自然获得的和实验室性流行性感冒进行的研究显示：应用磷酸奥司他韦并没有影响人体对感染产生正常的体液免疫反应。对灭活疫苗的抗体反应并没有受磷酸奥司他韦治疗的影响。

  吉利德科学公司研发的抗病毒药物瑞德西韦针对新冠疾病的临床试验结果，即将于近期公布。当地时间4月17日，美国国立卫生研究院（NIH）在BioRxiv发表预印版科学论文显示，在猴子实验中，瑞德西韦有效阻止了感染新冠病毒的轻症猴子的疾病发展。

  目前针对病毒性感冒有特效药：阿比朶耳，针对“非典”有特效药：达菲，这二种药除了可以治疗外，还可以预防，在病毒流感大暴发期，提前服用可以有效预防被感染。在此有个大胆推断：在一定剂量下提前使用“瑞德西韦”（前提是瑞德西韦获批上市后），可以有效预防被感染新冠肺炎，可以代替疫苗，而且比疫苗更安全。

香港财经报社FX168报道：Piper Sandler分析师Tyler Van Buren称，吉利德的治疗药物“可能很快会被批准用于新冠病毒”，此前他表示富士胶片研发的类似药物用于200名患者，得出了“非常鼓舞人心”的数据。“我们现在认为瑞德西韦临床试验结果可能是积极的”。他说：“如果成功，如果它是安全的，在病毒全球大流行背景下疗效门槛会比较低，未来几个月内可能被批准广泛使用”。

3g.163.com 2020-03-19 17:54
撰文 | 亨利

  新型冠状病毒的爆发导致了全球范围的大流行，导致全世界数以万计的感染者和死亡者。RNA依赖RNA聚合酶（RdRp，又称nsp12）在病毒内催化病毒RNA的合成，它也是冠状病毒复制的核心组成部分，也是一个抗病毒药物例如瑞德西韦的主要靶点。

  2020年3月17日，饶子和院士领导新冠病毒攻关小组（主要成员包括上海科技大学的王权以及清华大学的娄智勇，均为本文的共同通讯作者）在生物学预印本bioRxiv发表文章Structure of RNA-dependent RNA polymerase from 2019-nCoV, a major antiviral drug target，报告了新冠病毒全长nsp12与辅助因子nsp7和nsp8复合物的冷冻电镜结构，分辨率为2.9埃（蛋白质结构数据库PDB ID: 6M71），对于解析高分辨率的病毒RdRp来说，是一个重要的突破。

  他们利用大肠杆菌表达了全长新冠肺炎的nsp12（S1-Q932），并与在大肠杆菌中共表达的nsp7（S1-Q83）和nsp8（A1-Q198）孵育后，纯化复合物，利用冷冻电镜获得了一个2.9分辨率的复合物的三维重建结构，就像在SARS冠状病毒nsp12-nsp7-nsp8复合物中观察到的那样，新冠肺炎的nsp12的结构包含一个“右手”聚合酶域（S367-F920），和一个独特的N-末端扩展域（D60-R249）。

  尽管新冠病毒的nsp12-nsp7-nsp8复合物的总体结构与SARS-CoV的大体相似，但也有一些关键特征可以区分它们。在SARS冠状病毒nsp12结构中，包含了有7个螺旋，末端有一个三链β-折叠，构成NiRAN结构域。残基Y69-R118由三条反平行的β链和一条螺旋构成一个额外的结构区域。残基N215-D218，在新冠肺炎中形成β链。他们推断，该区域与链（残基V96-A100）的接触有助于稳定链。因此，鉴定了残基Y69-R249为完整的冠状病毒NiRAN结构域。其次，低温电磁图帮助我们识别一个独特的N-末端β-发夹。该β-发夹插入到，由NiRAN结构域和RdRp结构域中的palm子结构域形成的凹槽中，形成一组紧密的稳定整体结构。同时，新冠病毒的nsp12中也未观察到， SARS冠状病毒nsp12中的H295-C301-C306-C310和C487-H642-C645-C646螯合的锌离子。相比之下，蛋白结构显示了C301-C306和C487-C645形成了二硫键结构。

  研究者们分析了不同的纯化缓冲液、低温采样和重建方法可能导致了这种变化。聚合酶结构域采用病毒聚合酶家族的保守结构，由三个子结构域组成，包括手指子结构域（残基S397-A581和K621-G679）、手掌子结构域（残基T582-P620和T680-Q815）和拇指子结构域（残留物H816-E920）。未观察到通常在病毒聚合酶结构中观察到的用于RNA合成的催化阳离子，可能是因为锰未包含在纯化缓冲液或冷冻EM取样缓冲液中。

  新冠病毒RdRp结构域的活性位点是由保守的聚合酶形成的掌纹结构域中的基序A-G，其结构类似于其他RNA聚合酶。基序A覆盖残基611-TPHLMGWDYPKC DRAM -626和潜在的二价阳离子结合残基D618。基序B位于680-710氨基酸区域。Motif C（残基753-fsmmilsdavvcfn-767）含有25个β链之间的催化残基（759-SDD-761）。

图片来源：Nature reviews drug discovery

  在之前的一些研究报道中，提到瑞德西韦、法匹拉韦等都可能成为与病毒聚合酶结合的重要抗病毒药物，本文作者预测了瑞德西韦三磷酸形式与复制酶复合物的潜在结合方式，为解释药物小分子和聚合酶药物靶点提供了结构基础。新冠肺炎在全球的迅速传播，也更加让人们意识到发展新型冠状病毒疫苗和治疗方法的必要性。新冠肺炎的多聚酶nsp12是一个很好的药物靶点，特别是考虑到一些已有的核苷酸类似物进行结合，如remdesivir（瑞德西韦），聚合酶结构也为药物筛选提供了重要的结构依据。

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制版人: Kira

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