专业，专注，专营：双鹭药业

利好前的缓慢上涨，吸筹截至到9月6日，这个时间以后消息明朗了，波动加剧，一个大概率的预期利好而且后续利好的题材不断会兑现，对于一个内生性增长的公司，这样操作才是高手！今天的剧烈回调其意义不亚于10月27日的跳空缺口，二级市场我一般不愿意多谈，就有时间会仔细观察，双鹭药业这个票，不即刻涨停，也不即刻跌停，很有意思。。从力学的角度出发（咱们也学学缠论），涨停和跌停都比将砖头举的不上不下的时候省力气，但是主力就是喜欢不上不下的，说明主力控盘稳稳的。设置好目标，多抄底点便宜筹码，双鹭二次腾飞，将给我们丰厚的回报：）

回到主帖一个抗肿瘤的上市公司，有一个大品种和几个辅助品种市值到200亿很容易，但是到500亿以上的时候中间路径是曲折的，需要观察一下几个方面：

双鹭药业的一个全球重磅抗肿瘤的药品获批，值得庆贺，这仅仅是开始，后续我们需关注第一，公司产品线的广度和深度，第二，公司盈利结构的变化，第三，公司商业模式，研发和生产体系。研发采取内涵加外延双轮发展，销售采取营销加产品代理模式，可以让公司更加专注于研发和生产。

但是到市场认可的500亿市值之后，道路就是更加平坦，为什么？因为以上三点的体系都已经更加成熟，收获就是时间的问题，而且时间会很快，因为有了加速度的体系：）

双鹭药业再研究（上）奥硝唑能否后来居上 ？（转帖）

今日话题前天今天，CFDA已经批准$ 双鹭药业 ( SZ 002038  ) $首仿来那度胺上市。此时此刻，本该与鹭FANS共同庆祝这一时刻。但是，鹭 FANS等待的这一刻正义，等得太久……虽然，公司已经拥有了10亿级王牌品种，笔者认为仍然有必要对于双鹭药业新产品进行再梳理，有助于我们更好认识公司的价值。

我们也许忽视了双鹭药业另一个未来重要品种：正在CDE评审的" 奥硝唑 "。

每一位投资者谈到双鹭药业，其实都不能回避一个问题：公司长期一品独大， 由于辅助用药控费， 短期面临 " 复合辅酶 " 失速，并且带来的现有业绩下滑风险。笔者认为正在申报中的奥硝唑注射液（卡文迪许研发），是临床必需 + 急需用药，该品是参照罗氏原研配方开发的，PH 值为中性，对于人体刺激性更小，不容易引发 " 静脉炎 "。相比当前我国市场上同类品种，大多数是由浓硫酸硝化后制成的，PH 值偏酸性。所以双鹭的奥硝唑具有非常大的质量优势，预计获批后可能获取较大的市场份额。
需要说明，双鹭药业来那度胺可以增加未来数年营收，奥硝唑可以弥补复合辅酶营收下滑。怎么理解这句话呢？

虽然 2011 年卫生部发布了《抗菌药物临床应用管理办法（征求意见稿）》， 2012年 8 月《抗菌药物临床应用管理办法》正式实施。直接造成抗细菌药物市场增速放缓，但是使用总量仍然在增长。而临床应用上，抗厌氧菌的药物品种不多，只有硝基咪唑类药物：甲硝唑、替硝唑、奥硝唑、吗啉硝唑等。奥硝唑是目前国内抗厌氧菌药物中的最大品种，临床根本不可能替代。国内" 限抗令 "基本未影响到奥硝唑的临床应用。
奥硝唑（ornidazole）制剂是第三代硝基咪唑类药物，最早由美国的 Hoffer.M 研制成功，于 1969 年 5 月 25 日获美国专利，后转让给瑞士 Hoffmann-LaRoche and Co 公司并于 1977 年首次上市。
备注：血浆消除半衰期：指血浆中药物浓度下降一半所需时间，时间越长药物疗效持续越久、用药间隔越长。 可见奥硝唑药物半衰期更长，药物疗效应该更优。备注：相比甲硝唑和替硝唑，奥硝唑不但治疗效果好，而且不良反应和副作用较小，在硝基咪唑类药物中具备竞争优势。从 2001 年起， 奥硝唑在国内上市以来，市场份额逐年增加。在硝基咪唑类药物市场中占比逐年上升，而甲硝唑和替硝唑氯化钠注射液则明显减少，原因下文分析。时至今日，国内硝基咪唑类注射剂型市场几乎全部被奥硝唑占领。
国内原有奥硝唑注射剂型因为合成工艺原因，有可能出现严重局部疼痛及静脉炎，多数患者反映在静脉滴注该药时刺痛感十分明显，部分患者伴有红肿、静脉条索状改变，给患者带来了痛苦，最终严重影响治疗效果及其临床使用。双鹭药业的奥硝唑，采用了卡文迪许研发数年的技术，已经使药物达到PH值7，成功克服了这个要点。

而国内奥硝唑销量最高的$ 科伦药业 ( SZ 002422  ) $， 其产品奥硝唑氯化钠注射液（0.1g）PH 值 3.5。 奥硝唑的脂溶性是生产配方的最大难点，如果想在奥硝唑水溶性方面有所提升，必需要在 PH 上做出较大让步，即降低水溶液的 PH 值。而罗氏制药在原研奥硝唑开发时，采用的是全有机溶媒，很好的回避了这个问题。双鹭药业的奥硝唑注射剂（小水针）也解决了中性环境下的脂溶性问题。
目前， 双鹭药业申报国内上市的奥硝唑小水针规格是 0.5g：3ml 与 1g：6ml。今年 CFDA 要求国内仿制药都需要通过一致性评价（BE）。笔者认为双鹭药业可以参照原研药厂做奥硝唑 BE，而国内上市的奥硝唑大输液、冻干制品，本身无法找到相似原研的参比制剂（PH 值不同），给CFDA出了一道大难题。

有专业人士指出，根据CFDA《关于落实国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见的有关事项（征求意见稿）》的要求，同类药品中，一旦前三家通过一致性评价，后续的药品将不能再进入医保采购名单。如果不能进入医保采购名单，基本上宣判了该种药物在官方采购渠道上的死刑。而据业内人士估计，这一要求严格实施下来，中国将会有 90% 药品文号退出市场。小伙伴们千万不要误认为，双鹭药业就该独占或者三分奥硝唑注射液的市场。下面以氯吡格雷 BE 试验为例解说。

从目前已经执行的BE情况看，所谓" 同类药品 "，明显不是指" 同一化合物 "，而是指" 同一规格 "。
国内现有氯吡格雷仿制企业：$ 信立泰 ( SZ 002294  ) $和乐普药业（乐普医疗），共有25mg，75mg，300mg三种规格。截至目前，CFDA 官方共发布了硫酸氢氯吡格雷片 75mg，300mg，25mg 这 3 个规格的参比制剂，并在最早三批参比制剂目录中进行了指定。具体信息如上图。这个和大部分猜想的不同，CFDA 是通过同品种不同规格，在创造条件让更多的制药企业过关。即便如此，很多产销量较小的制药公司仍然会失去机会。目前看来，信立泰25mg氯吡格雷BE就耗费1000万元，这种费用只能让更多小厂弃权，提高了市场集中度。但是，笔者认为真正可能导致双鹭药业奥硝唑小水针产销两旺的路径可能是：药品差别定价或者区别定价的政策因素。主要包括：药品专利、药品首仿、产品获得国家奖励、产品出口主流市场以及质量疗效安全性具有显著优势的产品。以多巴胺注射液和多巴胺粉针剂为例介绍一下这种差别定价政策。

两种多巴胺仅因为剂型不同，医疗机构终端零差价区别如此之大，也会让人叹为观止了。差别定价，会给生产厂商带来可观的利润。小伙伴们又要问了，更贵的品种会不会导致：更加不易放量销售？还是以各品种硝基咪唑类药物去年销量为例，进行比较说明。可以看到，同样是科伦药业生产的第一代甲硝唑氯化钠注射液和第二代替硝唑氯化钠注射液，其单瓶零售零差价格，甚至低于同样容量100ml的0.9%氯化钠注射液，生产厂商几无利润可言，所以逐渐趋于消失退市。反而是奥硝唑有了合理生产利润，才有了更大的销量。

笔者认为，乐观估计，双鹭药业新品奥硝唑注射液可能会有7～10亿元的峰值销量。无论如何，在政策导引下，对于严控仿制药质量的结果，必然有利于双鹭药业奥硝唑批准上市后的营收增长。这一点，医药投资老江湖们都忽视了。

笔者认为，双鹭药业在保证奥硝唑注射液高质量的前提条件下，也许真能后来居上。
·风险提示·公司奥硝唑上市进度和销售推广不及预期。

4到5年的苦心孤诣临近收获的时候，大家心里都很清楚，对于这样一个后续丰富题材的公司，市场主力思来想去，只能时间换空间，遵照常规思路，利好出尽是利空来洗洗盘，这是主力给的机会，把握住了顺便再拿点便宜的筹码：）

双鹭药业的一个全球重磅抗肿瘤的药品获批，值得庆贺，这仅仅是开始，后续我们需关注第一，公司产品线的广度和深度，第二，公司盈利结构的变化，第三，公司商业模式，掌控研发和生产，研发采取内涵加外延双轮发展，销售采取营销加产品代理模式，可以让公司更加专注于研发和生产。

赞，2038是个好股，抓牢了

通过京东方一战，体会到一下几点：看大趋势，不要沉迷于小节点，因为我选择的公司都是专业，专注，专营几十年的管理层，在如此资深的行业管理专家面前我们沉迷于细节无异是班门弄斧；第二，看清趋势之后，大胆预测，小心求证，观察趋势实现的过程就好；其它就不要费劲了：）第三，中间如何操作，那看个人的天分和技术，也是每个人各有不同，更不需要讨论。

如同人终究难逃奈何天一样，大趋势都是一样的，但是个中过程谁活的精彩，谁活的有意义，谁活的有回忆，那是个人的悟性和造化。
主帖已经有这些意思表达，不再赘述了。。。。

回过头来看，在医药领域中，专利保护策略运用成功与否，直接影响企业的生存和发展。化学药物专利的保护对象通常涉及产品、制备方法和制药用途等，其中，‘’化合物专利‘’是‘’核心专利‘’！国外大型制药公司通常以核心药物产品技术专利为基础，构建完整的多角度、多层次的专利保护壁垒。拥有
一件药物的基本专利往往有可能独占市场，同时，通过外围从属专利和后续专利的布局可获得市场利益的最大化。
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神话将成为现实：双鹭药业来那度胺已到临门一脚（上）专利风云

10-31成语 " 一鸣惊人 " 故事中的楚庄王，为春秋时代楚国霸主，。他少年即位，面临朝政混乱，为了稳住事态，他表面上三年不理朝政，实则暗地里在等待时机，人问之，曰：" 三年不飞，飞将冲天；三年不鸣，鸣将惊人。" 他在位 22 年， 迫使宋国订下城下之盟。并陆续迫使鲁国、陈国、郑国归依，使楚国成为春秋五霸之一。

今天，笔者要谈的就是$ 双鹭药业 ( SZ 002038  ) $的来那度胺，蛰伏数年，即将一鸣惊人。
资本市场历史上，靠‘’一颗神药‘’打遍天下的并不鲜见。国内$ 信立泰 ( SZ 002294  ) $的氯吡格雷，东阳光药 ( 01558 ) 的奥司他韦·东阳光科 ( SH 600673  ) ·，美国梯瓦制药 (  TEVA  ) 的格拉替雷都是" 一药独大 "！新基制药 (  CELG  ) 的Revlimid ( 来那度胺 ) 则是最近的一个例子。
来那度胺化合物分子式Revlimid ( 来那度胺 ) ，最初于 2003 年被 FDA 定为罕见病用药而进入快速审批通道（类似于我国 CFDA 的优先审批通道）： ① 2005 年 12 月获批用于治疗骨髓增生异常综合症 ( MDS ) ； ② 2006 年 6 月，FDA 又批准该药联合地塞米松治疗预先接受过至少一种治疗的多发性骨髓瘤患者； ③ 2008 年，来那度胺获批用于治疗多发性骨髓瘤 ( MM ) ； ④ 2013 年 6 月，FDA 批准来那度胺治疗套细胞淋巴瘤 ( MCL ) 新适应症； ⑤ 2016 年 2 月，美国 FDA 和欧盟 EMA 相继扩展了来那度胺的治疗适应症 ~ 和地塞米松联合使用作为一线用药治疗多发性骨髓瘤。 ⑥ 2017 年 2 月 23 日，新基公司宣称 FDA 已扩大批准 Revlimid（来那度胺）10mg 胶囊的新适应症，用于多发性骨髓瘤患者接受自体同源干细胞移植（auto-HSCT）后的维持治疗，这使得来那度胺成为 FDA 批准的唯一一个接受 auto-HSCT 后的维持用药。⑦从全球角度来看，来那度胺绝对是个大品种，且适应症仍在不断拓宽中，未来随着其他适应症获批，来那度胺的市场空间有望进一步拓展。

新基公司的 Revlimid ，自上市以来，销售额呈迅猛增长态势。2008 年，全球销售额便轻松突破十亿美元大关 ( 13.25 亿美元 ) ，而 2015 年，销售额成功突破 50 亿美元，2016 年更是不负众望，增长 20%，销售额接近 70 亿美元。
Revlimid ( 来那度胺 ) 全球销售额据汤森路透数据推测，该药物在今后的销售额仍将呈增长状态，预计 2019 年，销售额将突破百亿美元，成为名副其实的超级重磅炸弹药物，甚至是下一代 " 药王 "！

有着如此丰厚的利润，新基公司自上市以来，股价最高涨幅达100多倍！为了维护该药物的全球垄断利润。首次被美国 FDA 批准上市前，新基公司专利布局侧重于化合物、衍生物、用途、晶型。在该药物上市后，后续专利布局则侧重于药物制剂、组合物、新用途以及制备方法等。 Revlimid 的首件申请，是申请日为 1996 年 7 月 24 日、申请号为 US19960690258 ( 化合物专利 ) 的美国专利申请，于 1997 年 6 月 3 日公布。

在新药研发的不同阶段，根据研究进展和专利保护策略，专利申请的侧重点往往不同 ( 如上图 ) 。专利申请策略的基本原则是：产品专利的申请应尽量在前期完成，尤其是与化合物相关的专利 ( 化合物盐、酯、异构体、晶型等 ) ，以便后期进行全面的药理毒理研究，方法专利和用途专利可在新药研发的后期申请。可喜的是，今年7月，新基公司的Revlimid化合物专利已经到期。这点非常关键，这才是最近几年我们厌倦了双鹭药业 ( SZ002038 ) 的神话和漫长地等待国产来那度胺上市的根本原因！现在，神话即将成为现实。事实上，新基公司的来那度胺上市后，印度 Natco 公司也在其本国仿制生产销售来那度胺胶囊（只限于印度市场，禁止全球销售）。目前中国市场尚无国产来那度胺制剂上市，仅有新基公司的进口产品 Revlimid 销售。笔者在中国专利数据库中，检索到新基公司在中国申请了 29 件与来那度胺相关的专利，部分核心专利的有效期 2024 年才到期。

新基公司针对来那度胺项目筑起一道道坚固的专利城池。目前，国内市场除双鹭药业外，其他公司都没有开展大临床试验。 对于优先审评的缘由，食药监总局评定其是：临床急需品种、第一家申报生产。对于优先审评的缘由，食药监总局评定其是：临床急需品种、第一家申报生产。
Revlimid目前是新基公司最重要的产品，筑起了森严的专利壁垒。双鹭药业是如何突破这些限制成功将其国产化呢？

专利药品的各项核心专利和外围从属专利鉴于来那度胺的专利状况，若要研发国产版的来那度胺，就需要挑战并克服来那度胺化合物专利（核心专利）逾越适应症专利的壁垒，发明一条与新基公司专利路线不同的合成方法（制备专利，从属专利），并发明新的晶型（晶型专利，从属专利）以及充分注意其他专利对本品的开发限制（制剂专利和适应症专利，从属专利），使研发建立在符合 WHO 专利法和 ICH 药品研究的各项指导原则之上。
化合物专利是新药的核心专利，只有 10 年专利期。到期后仿制不能侵犯原研药厂的制备专利从上图来看，双鹭药业 ( SZ002038 ) 已经拥有或者即将拥有：制备专利、晶型专利、制剂专利、适应症专利。唯一需要等待新基的化合物专利今年7月到期，就可以向CFDA申请上市了。

回过头来看，在医药领域中，专利保护策略运用成功与否，直接影响企业的生存和发展。化学药物专利的保护对象通常涉及产品、制备方法和制药用途等，其中，‘’化合物专利‘’是‘’核心专利‘’！国外大型制药公司通常以核心药物产品技术专利为基础，构建完整的多角度、多层次的专利保护壁垒。拥有
一件药物的基本专利往往有可能独占市场，同时，通过外围从属专利和后续专利的布局可获得市场利益的最大化。

双鹭药业的来那度胺开发技术在国内外专利均已获得授权，对来那度胺在合成工艺和中间体、晶型及药用组合、固体剂型三个层面做了保护，突破了原研药物的合成专利和晶型专利壁垒限制。双鹭药业生产的来那度胺在国内已经完全克服新基公司的各项专利限制。

关于国产来那度胺的市场空间，从国内现状来看，若按每年 7 万人的就诊数量，以新基公司的每年 27 万元的均价（今年夏天医保谈判降价后最新价格）计算，公司产品获批后独占国内，最大市场空间为 189 亿元。当然，按照国内机构对于新药生产企业市值计算方法：市值=每年销售额*10=10倍PS。最大市值目标将超过目前药王$ 恒瑞医药 ( SH 600276  ) $！这显然是不可能的！但是，我们仍然以乐观态度看待这次成功后的重大意义！

具体多少人用真的不确定性太高了！[引用原文已无法访问]

从生命中不能承受之轻，谈谈双鹭药业来那度胺国产化后的预期

今日话题11-06生命中有太多事，看似轻如鸿毛，却让人难以承受。
近期一则消息让鹭粉激动不已，$ 双鹭药业 ( SZ 002038  ) $3.1类新药国产来那度胺已经完成了" 三合一 "评审，进入上市前最后一步，CFDA在审批！
为什么来那度胺如此受到万众瞩目呢？ 多发性骨髓瘤（MM）在中国的发病率约为十万分之二，已经超过急性白血病，位居血液系统恶性肿瘤发病率的第二位。发病年龄中位数位于 60～65 岁之间。并且，近年来发病率有进一步增长的趋势。第一源于诊断技术的进步，误诊漏诊减少，第二源于人类生存条件改善和寿命延长。因为目前MM的关键治疗药物就是来那度胺，所以众多投资者对此已经做出了各自的乐观预测。
**前辈已经预测过国产来那度胺未来市场空间了： 新基公司来那度胺产品占据整个 MM 治疗市场约 66% 份额，去年全球销售额 69 亿美元。而从国内现状来看，若按每年 7 万人的就诊数量，以新基公司的每年 60 万元的均价计算，国内多发性骨髓瘤用药市场容量达 420 亿元，公司产品获批后如果定价为原研价格的 40%，国内市场空间将突破 168 亿元。·注：浅色字体为其他学者观点，不代表笔者态度·
笔者对此有不同看法。决定一个国内新药销量多少取决于五大关键性因素：①药物的适应症，②药物是否进入国家或者地方医保目录，③药物国产化后的降价幅度，④药物全疗程的总价格，⑤使用该药物的患者数量。

·1·就目前全球最新研发进展来看， FDA 允许来那度胺用于以下疾病：①多发性骨髓瘤（MM），②骨髓增生异常综合征（MDS），③套细胞淋巴瘤。有人可能会提出疑问，CFDA 呢？呵呵，目前决定全国医院标准治疗流程的不是 CFDA，而是中华医学会血液分会。每年会更新《临床诊治指南》，有兴趣的小伙伴可以在当地新华书店看看。而 FDA 的治疗方案本来就属于循证医学已经证明了的事，国产化后，中国医院要做的只是四期临床，验证国产来那度胺大规模使用后是否存在人种差异。目前，MM的基本诊疗方案仍然是旧的。传统化疗方案：马法兰和环磷酰胺联合化疗。估计年底以前，中华医学会血液学年会后很快会有变化。

·2·有小伙伴会再有疑问，新基公司的原研药为什么每年在华销售额只有人民币 2 亿元。很简单，今年夏天以前，进口来那度胺就没有进入全国或者地方医保目录，无疑限制了该药物的使用。如果没有医保报销垫底，2016年，自费使用进口来那度胺每年人均花费人民币60万元，普通家庭负担不轻。
另外需要注意，可能新基公司自身在国内学术推广不够，可以用一组简单数字来比较。笔者根据2016年度中美制药行业上市公司公开财报比较：各公司销售费用／营业收入的比例。如果越小，说明市场推广力度越弱。
从上图可以发现，梯瓦制药只是美国仿制药龙头，学术推广非要比辉瑞低尚可理解，新基制药的新药研发力度大得多，为什么学术推广费用却和梯瓦制药近乎相同呢？而看看中国制药公司龙头，$ 恒瑞医药 ( SH 600276  ) $的销售费用高得惊人，所以，新基在华营销失败是必然的。而在既往历史中，双鹭药业的销售费用也很低，所以，希望我们看到明年财报时，双鹭能加大营销和学术推广力度，毕竟，目前不是‘’酒香不怕巷子深‘’的时代了。因为中国国内新药处方权仍然掌握在医院手里，这就是日益增长的医疗需求和执业医生数量有限增长，所产生的矛盾。这也解释了销售费用高低对于制药企业生存发展的重要性。从国产新药" 埃克替尼、康柏西普、阿帕替尼 "纷纷进入《医保补充目录》，国家对于国产新药早日分享医保市场的态度是大力支持的，国产来那度胺进入医保目录的可能性几乎为100%。

·3·当然，不论是国产1类还是3类新药进入医保目录前，肯定会遇到谈判降价。降多少，降价后能不能覆盖绝大多数潜在患者，实现以价换量，这是一个值得探讨的问题。
从国产新药" 阿帕替尼和埃克替尼 "历年销售数据来看，上市前几年销量增长非常迅猛。所以，可以大致预料的是，来那度胺作为临床医学急需的新药，单品种药品上市后第二年相对于第一年，营收增长率大于500%也不会让笔者奇怪。·4·因为新基的原研来那度胺已经降价到全疗程均价27万元。那么，国产来那度胺能有多大降幅呢？
考虑到上图中，国产新药降价幅度相对较小，进口新药降价幅度相对较大，以原研来那度胺降价后全疗程价格为标准。国产化后的来那度胺即使全疗程价格即使降价到10万元，也是有利润的，医保完全可以承受。·5·如果降幅有如此巨大，而在国内，MM 每年新发病数为 2.6 万。而MM自然病程 6-12 月，传统药物化疗后，中位生存期可达 3-5 年，新药应用后，MM 患者的生存期已延至 5-10 年，有的甚至超过 10 年。最后死亡原因为感染、出血和肾功能不全。即使不计算每年30万MDS新发病人数，也不考虑每年数千套细胞淋巴瘤新发病人数。MM第一年存活下来病人数+第二年新发病人数=5.2万人。可以预料其中大部分病人将享受国产化带来的福利，即使只有4万人使用，最少将带来40亿营收（按 10 万元计算）。加上双鹭药业原有业务按照21PE（医药行业平均市盈率）计算，大家可以轻松对双鹭药业估值了。