双鹭药业为例，详解药物研发的设计思路（从Me-too到Me-better）？
前面我写过一篇文章《二次起飞的双鹭药业》，文中提到了双鹭药业的研发具有明显的特征：“以仿制与创新并重，多款药物要么自主研发，要么是以原研为主做二次开发创新，不仅是me-too,而且是me-better”。本文就深入阐述一下从管线布局来评价双鹭药业研发人员的新颖设计思维。
1 人无我有，独家专利或者挑战专利
贝科能（复合辅酶）是双鹭药业的独家品种，2002年申请专利，保护期为20年。目前约60-70%的贝科能产品作为治疗性用药应用于心脏衰竭等病症；其余的30-40%则作为辅助性用药应用于抗肿瘤化疗和肝病治疗后的辅助性治疗。贝科能作为多科室用药，辅助治疗价值较高，又符合我国的药品市场价值规律。辅酶目前是双鹭药业的利润主要增长点，随着二线产品的爆发，目前已经净利润占比总量的30%以下了，辅酶的制造工艺十分复杂，估计专利保护期之后仍然没有同类产品竞争，会很长时间享受红利。目前市场关心的医保控费的问题，确实有一定影响，但从最新数据反馈来看，辅酶的终端销售仍然有不少的增长，而且有一定的渠道是非医保的自费支付，所以具有确定临床疗效的药物将来仍然会很畅销，并且随医疗消费能力的提升，未来仍然会是一个长长的雪道。扶济复即重组人碱性成纤维细胞生长因子冻干型（bFGF）是国家一类新药获得专利保护，还有凝胶剂型目前都在放量销售过程中，市场的天花板还没有看到；同样地还有三氧化二砷也是双鹭药业的独家产品。
另一个专利保护品质就是来那度胺，这是双鹭药业挑战原研企业抢在原研企业专利保护期内上市的品质，在2014年之前国内保持原研企业
新基和双鹭药业共同划分市场的格局，从价格优势上，双鹭药业具有更好的价格谈判空间，目前除了三个省份均已经进入了全国医保名目。下半年将是销售放量的开始。
2 人有我也有，提前布局或者避开热门的仿制药格局
这里我们主要要说到是立生素（hg-CSF)和长效立生素、交宁（替莫唑胺）、依诺肝素钠和CTLA-4单抗、门冬胰岛素。
替莫唑胺国产替代的空间很大，首访是
天士力，但双鹭药业率先完成了一致性评价，同样率先通过一致性评价的伊诺肝素钠也将在国产替代中拔得头筹（原研占国内近90%的市场份额，国产替代空间大，2018年市场空间约18亿），目前反馈的信息是逐月放量销售。在一致性评价中双鹭药业凭借优良的质量率先抢得了先机，这个竞争格局虽然不是独家，但出于很好的竞争格局，人有我也有，市场足够大。
需要特别之处的是，恒瑞的19k（长效hg-CSF)正处于补充资料阶段，双鹭很可能一次审批过关，首个获批长效人粒细胞刺激因子，这可是一个几十亿的大品种。；另外长效重组人促卵泡激素也正开展临床试验，不论是重组人促卵泡激素或者尿促卵泡激素，都有着每天注射1～2次的缺陷。长效重组人促卵泡激素却克服了以上各种缺点，一个疗程只需要一次注射，更简便、更安全、并且费用更少。目前只有
信立泰和双鹭药业开展长效制剂的临床，将来有很好的国产替代空间和竞争格局。作为中国未来的老年社会糖尿病是一个大的病种，双鹭药业的门冬胰岛素也是布局三代胰岛素的大品种，虽然落后于
海正药业、东阳光药业、
通化东宝与甘李药业这四家公司，也寄希望在这个大市场里分得一杯羹。
目前肿瘤治疗的PD-1 抗体是很多药企研发的热点，国内启动研发的药企不下30多家，未来上市后将形成竞争的红海格局，但是CTLA-4被无意中忽视了。目前PD-1联合IDO抑制剂，PD-1联合CTLA-4都是研发的重点。在这个领域内双鹭药业避开热门品种而选择CTLA-4作为肿瘤治疗联合用药的方向，PD-1联合CTLA-4 已经应用于Ⅲ期黑色素瘤患者，以降低术后黑色素瘤的复发风险。
且目前适应症已扩展到转移性肾癌、淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、肺癌和膀胱癌等肿瘤疾病。伊匹单抗（CTLA-4）国内无产品上市。目前双鹭和信达在CTLA-4研发中明显处于领先位置。可以预期未来当PD-1只有成为抗肿瘤一线用药，双鹭药业手里拿着的CTLA-4将是联合用药的首选，双鹭药业的这款重组全人抗CTLA-4单抗注射液以后成为一款万金油式的抗癌用药。从这个思路看，双鹭药业的研发思路是避开热门，精选赛道卡位。
3 人有我更优的Me—better 格局
我在《二次起飞的双鹭药业》一文提到了奥硝唑是一个老品种，但双鹭药业的奥硝唑具有两个明显的优点：
1、国内原有奥硝唑注射剂型因为合成工艺原因，有可能出现严重局部疼痛及静脉炎，多数患者反映在静脉滴注该药时刺痛感十分明显，部分患者伴有红肿、静脉条索状改变，给患者带来了痛苦，最终严重影响治疗效果及其临床使用。双鹭药业的奥硝唑，采用了卡文迪许研发数年的技术，已经使药物达到PH值7，成功克服了这个要点。
2、而国内奥硝唑销量最高的$ 科伦药业 ( SZ
002422 ) $， 其产品奥硝唑氯化钠注射液（0.1g）PH 值 3.5。 奥硝唑的脂溶性是生产配方的最大难点，如果想在奥硝唑水溶性方面有所提升，必需要在 PH 上做出较大让步，即降低水溶液的 PH 值。而罗氏制药在原研奥硝唑开发时，采用的是全有机溶媒，很好的回避了这个问题。双鹭药业的奥硝唑注射剂（小水针）也解决了中性环境下的脂溶性问题。
双鹭药业以上两个无可比拟的优点将使得双鹭药业的奥硝唑上市后会迅速抢占市场份额（目前国内奥硝唑的市场销售额约70亿）。这样的例子还有治疗痛风的药——注射用重组假丝酵母尿酸氧化酶，现有的药品名录中治疗慢性痛风主要是别嘌醇，急性发作口服用秋水仙碱 双氯芬酸钠缓释片，但别嘌醇与秋水仙碱及双氯芬酸钠缓释片都伤肠胃，损害肾功能。抗生素用多了也不好。双鹭的这个药是生物药，直接作用于血液。同样地还有肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁郁积及妊娠期肝内胆汁郁积的注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸，以及用于轻中度慢性乙型病毒性肝炎保肝治疗的还原型谷胱甘肽肠溶胶囊，这些药品设计都体现了人有我更优的Me-better的设计理念。
双鹭药业也开始秉承这个理念涉足于疫苗领域，但避开了传统疫苗品种，聚焦于市场份额很大的人乳头瘤病毒（HPV）疫苗，在这个市场里既有二价、四价疫苗，也有九价疫苗，而双鹭药业研发的是4价HPV疫苗是16/18/52/58，与传统谈及的4价疫苗 16/18/6/11不同。这里有两个不同的是：1 6和11都不是引起宫颈癌的亚型，属于低危型。2 替换了6和11换了52和58，这两个是亚洲女性的高危型流行株，从流行病学分析看，高危型里16和18亚型总和占据了60%，而52和58二者总和占据了20%左右，这样的组合就占据了80%的覆盖率，要知道前HPV分型已分出100余种HPVDNA，其中30多种与宫颈感染和病变有关。其中高危型主要为HPV16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68，73，82等15种，如果双鹭药业的疫苗上市无疑可以替代2价（16和18）和4价16/18/6/11疫苗的市场份额，同时又很经济性地最大程度上与9价疫苗展开竞争，在疫苗设计上体现了研发者的独具匠心与疾病流行趋势很好地契合。
综上所述，双鹭药业管理层和董事长徐明波在药物研发上真是匠心独到，从以上分析，双鹭药业从三个赛道上展开新品质的研发，而这种思路不是呆板的，而是那个赛道上有机会就做哪个。看似不找边际、四处出击；实像一位静寂的剑者，他不张扬但不能忽视他的存在。潜伏并关注市场的机会，一旦有把握就迅速出击。从长效立生素、替莫唑胺、长效重组人促卵泡激素都无不与恒瑞、天士力、丽珠等老牌药企在市场上正面交锋，但双鹭药业的研发实力、产品质量仍不失为一个重量级不可忽视的对手，甚至在某些领域上领先。
双鹭药业并不拘泥肿瘤、血液病的病种，并不把自己限定在某个领域的研发，而是本着不战则已，战则必胜的灵活原则，在不同领域化学药、生物大分子单抗、疫苗、医疗美容、中药品种、医疗服务等多方面布局和多病种卡位，只要是好品种都会涉及。近期还有一个重大看点是未来来拿在美的获批上市进度，一旦获批将打开市值的天花板。当机构投资者还用锚定思维关注那些热门股恒瑞、白药、金瑞斯的时候，双鹭药业这种潜力没有被市场完全认可的结构性投资机会是不是更有赢率呐！这种结构性的机会至少有两个亮点：
第一是双鹭药业撇开自己研发的方式，开始以天使投资的视角与处于幼芽阶段的小型研发公司投资合作，这样获得最大化的投资回报和风险控制，同时双鹭药业的研发也驶入了快车道。
第二 是加强了销售改革，酒香也怕巷子深，通过与信忠销售团队的合作，不仅扭转了销售下滑的局面，而且在今年来拿来没有放量销售的情况下，1-5月份销售均取得了同比快速的增长。
总的来说，目前双鹭药业手里有一把好牌，东边不亮西边亮，随便哪个产品爆发都对业绩有很大的推动效果，有很强的市场韧性和自身容错性，短期看销售改革对原有品种的放量销售，中期看来那度胺和奥硝唑的新产品销售，长期看后续产品跟上，包括长效立生素、 CTLA-4单抗、门冬胰岛素、HPV疫苗、人甲状旁腺激素、泰思胶囊、糖尿病治疗肽Diapin（GLP-1类似物），不要忘记还有一大波僵尸正在路上（SL209、SL216、SL204、SL210、SL205、SL215、SL217、SL218、SL219、SL220，全部属于生物药，企业用代码进行了保密）。如果以当季度的业绩衡量未来的发展，明显是一叶障目，双鹭只要不出明显的昏招，未来的几年大概率是快速发展的几年。
小筑
9
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