专业，专注，专营：双鹭药业

双鹭药业，对原研药厂家的“专利挑战”而来的“达沙替尼”怎么没有消息了？
----------------------------------------------
双鹭药业重磅新药呼之欲出
2015-03-17
开年以来，双鹭药业的股价走势可谓“云开月明”，连创新高。在此之前，双鹭药业股价已横盘一年多，市场对公司的业绩感到悲观。然而，这些失落的情绪或渐次烟消云散，两大重磅新药有望在年内获批生产，其上市销售可以形成丰厚利润，将推动公司业绩上扬。而公司控股的子公司辽宁麦迪生物，在细胞免疫治疗领域亦有深耕。

重磅新药或年内获批

资本市场对双鹭药业的两大赚钱利器已等候多时，分别是来那度胺和达沙替尼。这两款产品来自双鹭药业对原研药厂家的“专利挑战”而来。近年来已不乏仿制药企因专利挑战成功而获得巨大收益的先例，但这一切对中国药企而言却很陌生。因此资本市场及医药界皆对双鹭药业都寄予了较高预期。

仿制药企业通过专利挑战并取得美国首仿药资格上市，不仅仅可为企业赢得巨额利润，也通过技术和资金的积累，为企业下一步新药研发创新提供重要的支撑与保障。因此，在当今医药市场多方博弈的竞争格局中，我国医药企业在美国提交 ANDA 申请，开展仿制药专利挑战，争取 180 天独占期，获得与跨国药业巨头竞争的主动权。
------------------------------------------------------
“红海”中的“蓝海”：双鹭药业来那度胺进军美国市场可能的路径分析
2018-07-10
高质量仿制药的使用受到政策鼓励，是全球老龄化进程中的必然选择。美国是全球最大的仿制药消费国，美国仿制药行业经历了三个主要阶段：宽松管理，初步萌芽；严格控制，缓慢推进；有序监管，高速发展。1984 年通过的《Hatch-Waxman 法案》对推动美国仿制药发展起到关键作用，不仅建立了现代仿制药的审批制度和流程，对适用于药品的专利法也做出了重大的更改，推动了美国仿制药替代原研之路。
仿制药的定价与其竞争结构相关，质量符合标准的生产厂家增多的过程也是逐步降价的过程。首仿药售价略低于原研药，第二款仿制药上市后价格会迅速下降到原研药一半以下，因此首仿药是在美仿制药企业获得利润的重要来源。
2016 年全球仿制药市场规模达到 2200 亿美元，美国是全球最大的仿制药消费国，2016 年美国市场仿制药销售总额约为 800 亿美元。Evaluate Pharma 预计未来几年，美国仿制药市场年复合增长率将达到 9.1%，2020 年仿制药销售额将突破 1100 亿美元。
由于全球人口结构老龄化的加深、新药价格越趋昂贵，使得医保支付压力日益沉重，全球各国政府开始积极鼓励使用仿制药。美国的医疗卫生费用支出位居全球第一，2016 年美国医疗卫生总支出达 3.3 万亿美元，占 GDP 的 17.9%。低价仿制药的普及给美国医疗卫生体系带来了可观的开支节约，据统计，过去十年共节省了 16700 亿美元，其中 2016 年节省 2530 亿美元，超过当年仿制药销售额。  特朗普 ZF 上台以后，积极推进 FDA 加快仿制药上市速度。
1984年的《Hatch-Waxman 法案》不仅建立了现代仿制药的审批制度和流程，对适用于药品的专利法也做出了重大的更改。由于《Hatch-Waxman 法案》简化了仿制药的申请，降低仿制药上市成本，从而打击了新药研发企业的积极性。为了平衡专利药和仿制药的利益，美国国会在推出简化新药申请 ANDA 的同时，也推出了专利链接制度，药品专利期限延长、数据保护制度、试验豁免例外和专利挑战 180 天独占权等。
《Hatch-Waxman 法案》指令 FDA 公布所有经其批准的经过治疗等效性评价批准的药品信息，包括审批通过日期、专利情况与独占期等，该名录简称橙皮书（Orange Book）。法案要求 ANDA提交时必须递交以下四种声明之一：I：该药品在橙皮书中无专利；II：该药品在橙皮书中有专利，但已经失效；III：在相关专利失效前，不要求 FDA 批准该仿制药；IV：与申请的仿制药相关的专利是无效的，或仿制药不侵权。
按照法案规定，首个包含声明 IV（专利挑战）并成功的仿制药将获得 180 天的市场独占期，在此期间 FDA 不再批准其他仿制药的上市。由此，首仿药得以先于其他仿制药抢占市场，并有可能在此后多年占据市场主要份额。同时首仿药在 180 天独占期中能以创新药 50-80% 的价格销售，获得高额利润。以巴尔制药公司为例， 2001 年成功挑战当时年销售额 24 亿美元的百忧解，6 个月后市场份额便达到 82%，期间获得约 2.5 亿美元盈利。首仿药的巨额回报吸引了众多仿制药生产商的激烈争夺，据统计，1995 年至 2012 年，新药专利受到挑战的比例从 9% 上升到了 82%，其中销量超过 10 亿美元的药物受到挑战的比例高达 91%。首次受到挑战时间与上市时间间隔从 18.7 年下降至 6.9 年，独占期的出现大幅推动了仿制药对原研药的替代。
2017 年 FDA 共批准了 46 个首仿药。其中有 17 个仿制药成功通过专利挑战，获得 180 天的市场独占期。
图 1
图 2
图 3
图 4
图 5

仿制药企业通过专利挑战并取得美国首仿药资格上市，不仅仅可为企业赢得巨额利润，也通过技术和资金的积累，为企业下一步新药研发创新提供重要的支撑与保障。因此，在当今医药市场多方博弈的竞争格局中，我国医药企业在美国提交 ANDA 申请，开展仿制药专利挑战，争取 180 天独占期，获得与跨国药业巨头竞争的主动权。

$ 新基制药 (  CELG  ) $来那度胺（瑞复美） 2017 年全球销量 81 亿美元，仅在美国市场就有 54.3 亿美元。 来那度胺化合物专利已于 2017 年到期，晶型专利将于 2024 年到期。 而国内制药公司$ 双鹭药业 ( SZ 002038  ) $来那度胺（立生）已在中国内地上市，晶型专利专利期到 2029 年。鉴于来那度胺的美国市场蛋糕如此之大，双鹭药业今年初也透露会开展海外上市工作。
美国 NDA 共有三条路径，如果仿制药企试图获取 180 天美国市场独占期，可以按照 505bj 路径向 FDA 递交 ANDA 申请，并声明 ：与申请的仿制药相关的专利是无效的，或仿制药不侵权。

考虑到立生与瑞复美晶型结构不同，双鹭药业选择这条路径显然是可行的。另外需要注意，美国药品专利保护期非常复杂。

美国是最早实施专利补偿期限制度的国家。美国国会于 1984 年颁布了《药品价格竞争和专利权期限补偿法》，该法第二条规定：人用药品、医疗器械、食品添加剂和色素添加剂发明的专利权人可补偿部分因其专利产品等待联邦售前批准而失去的专利权保护时间。美国的延长期等于 1/2（临床试验阶段时间） ＋ 申报阶段时间，延长期一般不超过 5 年。 但自 FDA 批准上市后，其实际的保护期不能超过 14 年。
Revlimid（瑞复美） 2005 年底获 FDA 批准上市，到 2019 年就已经 14 年了（美国化合物专利保护的最长期限）。 理论上，双鹭药业立生如果获得 FDA 批准，最快可以于2020 年初在美国上市。
当然了，新基制药可以申请 30 个月遏制期进行法律诉讼。因为晶型结构不同，可以预料到假如 30 个月内新基制药败诉，则双鹭药业立生可以立即在美国上市。假如 30 个月遏制期后法院仍未裁决，FDA 仍然可以批准双鹭药业立生在美国上市。
根据 IMS 统计数据，原研药专利到期后， 美国的市场份额将快速被仿制药占领，且这一占领速度呈现逐年加快的趋势：例如 1999-2000 年到期的原研药在首仿药进入市场 2 个月后尚有70% 的市场份额， 而 2011-2012 年到期的原研药在首仿药进入市场 2 个月后仅剩 30% 市场份额，10 个月后占比进一步下降至 20%。

所以，假设$ 双鹭药业 ( SZ002038 ) $来那度胺（立生）于2024年以前获得180天市场独占期，在美国第一年销售额即使只占领50%市场份额，也大于27亿美元（178 亿元 RMB）。

温故而知新，以下是2015年3月份的一份评论，其中来那度胺已经获批上市，但是从中我们发现双鹭药业两大品种都是“专利挑战”的路线，而且挑战专利成功之后去推展美国市场，美国市场可是一片蓝海，最近没有四撤一的“达沙替尼”的消息，是不是有在憋大招？走挑战的路线，然后拓展海外市场？虽然有一两家仿制药企已经通过，但是仿制药在目前环境下，比挑战原研要差的很多。
------------------------------------------------------------------
双鹭药业重磅新药呼之欲出
2015-03-17
开年以来，双鹭药业的股价走势可谓“云开月明”，连创新高。在此之前，双鹭药业股价已横盘一年多，市场对公司的业绩感到悲观。然而，这些失落的情绪或渐次烟消云散，两大重磅新药有望在年内获批生产，其上市销售可以形成丰厚利润，将推动公司业绩上扬。而公司控股的子公司辽宁麦迪生物，在细胞免疫治疗领域亦有深耕。

重磅新药或年内获批

资本市场对双鹭药业的两大赚钱利器已等候多时，分别是来那度胺和达沙替尼。这两款产品来自双鹭药业对原研药厂家的“专利挑战”而来。近年来已不乏仿制药企因专利挑战成功而获得巨大收益的先例，但这一切对中国药企而言却很陌生。因此资本市场及医药界皆对双鹭药业都寄予了较高预期。

那度胺是美国 Celgene开发的新一代抗肿瘤药，主要用于治疗骨髓增生异常综合征和多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤为B淋巴细胞的恶性浆细胞病，多发于中老年群体，我国发病率在1-2人/10万人，已经超过白血病，位于血液系统恶性肿瘤发病率的第2位。Celgene公司年报显示，来那度胺2013年销售收入42.8亿美元，同比增长13.6%，其中在美国的销售约占一半。
公司内部人士表示，双鹭药业的子公司卡文迪许已获得来那度胺的组合物专利，该产品公司系挑战全球专利，目标是全球市场。另有知情人士透露，该品种已于2012年上半年获得临床批件，并于2014年11月申报生产批件。作为国内紧缺性药品，来那度胺被列入绿色审批通道，最快有望在2015年上市销售。
目前国内治疗多发性骨髓瘤的二线治疗药物是硼替佐米，其2014年的样本医院市场规模已突破亿元。不过该药曾被药监局援引加拿大卫生部关于不当使用硼替佐米可引发致死风险的文章，导致该品种销量下滑。来那度胺作为后来者，Celgene公司于2013年获食药总局许可进入国内销售，这两年Celgene公司花费许多精力对其进行市场培育。双鹭药业的来那度胺一旦获批上市销售，有望凭借价格优势迅速实现进口替代。此举对于公司的产品线来说也是重大突破，有望接替贝科能成为支撑公司持续高增长的潜力品种。
此外，公司另一重磅品种达沙替尼已进入食药监总局药品审评中心的技术审评阶段。达沙替尼片是慢性粒细胞性白血病的特效药，与来那度胺同为双鹭药业重要储备新药。2011年，达沙替尼的原研厂家百时美施贵宝的全球销售额为8亿美元。双鹭药业内部人士认为达沙替尼是可达数亿或数十亿的大品种，且海外市场潜力巨大。

细胞免疫治疗露真容

双鹭药业起家于生物药，包括立生素、欣吉尔等品种。但这些药品市场竞争激烈，盈利能力和成长性有限。公司内部人士透露，公司多年前已不再局限于生物药，而是向生化、化学药物布局，覆盖肿瘤、心脑血管、内科、创伤、免疫抑制等多个领域，细胞免疫治疗业务也是公司寄予厚望的业务板块。
内部人士称，公司对细胞治疗业务比较低调，虽然对该业务板块公司颇具信心，但为避免遭市场过度炒作，公司高管在券商调研时对这一业务基本上闭口不谈。
继《Science》杂志将肿瘤免疫疗法评为2013年十大科学突破第一位后，在2014年美国两场权威肿瘤学术会议AACR(美国癌症研究会)和ASCO(美国临床肿瘤学会年会)上，细胞免疫治疗再次成为前沿聚焦点。细胞免疫疗法是通过增强患者自身免疫系统对癌症细胞的杀伤和控制作用来达到治疗癌症的目的。

2009年初，双鹭药业出资1020万元合资设立辽宁迈迪生物科技有限公司，持有其51%股权。辽宁迈迪的董事长李文欣曾参加与东京国立癌中心合作进行末梢血干细胞移植的研究，归国后陆续开展CIK、DC免疫细胞治疗、干细胞移植等项目的研究，并取得了良好的研究效果。
辽宁迈迪开发的体外诊断试剂包括免疫抗体、蛋白相关试剂、快速诊断试剂、核酸诊断试剂、生化诊断试剂，其中国内首创预测心脑梗死的TAFI体外诊断试剂盒已经获得批文。免疫细胞生物治疗技术已经获得专利，累计为1.6万人次以上肿瘤患者提供治疗，有效控制病情。
北京大学肿瘤医院人士向中国证券报记者分析称，细胞免疫疗法是目前非常看好的一个治疗手段，可以避免病人承受药物和射线造成免疫力下降所带来的双重痛苦。“我认为辽宁迈迪的治疗手段和肿瘤治疗医院相结合的商业模式具有复制性。公司的TAFI体外诊断试剂盒面向心血管疾病这个大病种领域，具有非常大的市场空间。”该医生告诉中国证券报记者。

试水基因检测投石问路

作为基因工程药物领域的龙头企业，在深交所的投资者互动平台上，不少投资者问及公司是否涉足基因检测业务。双鹭药业对此回应称，公司并未直接涉足该领域，但公司2013年出资3000万元参与设立的“崇德弘信基金”投资的安诺优达基因科技(北京)有限公司和北京泛生子生物科技有限公司均涉足基因检测领域。
公司介绍，安诺优达基因科技(北京)有限公司于2012年成立，是国内目前产前诊断基因检测领域已获许可的两家领先企业之一，也是国内基因组行业的知名企业。安诺优达主要专注于新一代基因组学技术在人类医学健康和生命科学研究两大领域的产业化应用。公司拥有自主研发、领先的基因组测序和生物信息学技术，建立了领先的高通量测序平台和高性能计算平台，形成Bio-IT基础和产业化服务能力。
 双鹭药业称，北京泛生子生物科技有限公司于2013年成立，主要专注于癌症基因组学分析和癌症个体化全周期诊疗服务的高端服务型技术企业。泛生子是世界上在脑癌、膀胱癌及肝癌基因诊断与个体化治疗领域最领先的公司，公司科学家阎海是脑癌相关基因的发现人，被西方列为诊断金标准，是世界脑癌基因诊断的奠基人。

医药监管越来越严，对应结果应是药价越来越高；质量越来越好。带量采购，对应结果应是药品生产越来越集中，淘汰小制药厂。

医保从各个环节降费，对应结果应是扩大医保范围，促进更多新药的消费。消费者吃上质量越来越好、更多有效的新药后，会不断延长寿命，会吃更多的药。

长期看对上市公司（一般不会淘汰）医药板块没有利空，只有利好。上市公司医药板块总利润只会增加，不会减少。

医药最近黑天鹅频出，导致大幅度下跌，有想买入医药板块想法，看好医药的原因是，即便像日本，经历了失去的20年，人口老年化，政府压缩医药企业的利润来变相补贴给患者。但依然大幅度跑赢了日经指数，即使在1990最高点买入医药指数，目前也盈利了。A股这十几年医药的年化大概在12%，如果按半年前的最高点算，因该是18个点以上。

目前我们走的日本模式，不像美国模式：）

4+7带量采购，国家的目的是挤掉仿制药各个环节的水分，以及结束过专利期进口原研药的高福利，制造“专利悬崖”。目前在A股上市的医药企业，其主要利润还是基于仿制药，因此这次集采是地图炮，无差别全方面打击。

对于创新药，目前国内也是一片红海，各大药企杀红了眼（比如PD-1），国家最喜欢坐山观虎斗，等你们都累了再最后来一刀。以前药业公司这种依靠伪创新药获取高额稳定利润的时代已经一去不复返了。

个人认为，反倒是一些临床有效的特殊制剂，反而能获取超额利润，值得重点关注。

双鹭药业于2017年9月向北京市药品监督管理局提交药品临床注册申请并获受理。重组全人抗CTLA-4单克隆抗体注射液（伊匹单抗）主要用于晚期黑色素瘤的治疗。
重组全人抗CTLA-4单克隆抗体注射液是以CTLA-4为靶点的全人单克隆抗体，美国FDA于2011年3月25日批准百时美施贵宝Yervoy (ipilimumab)治疗晚期(转移)黑色素瘤患者，是第一个被美国
FDA批准的用以转移黑色素瘤治疗的药物。2015年10月28日，美国FDA批准其新适应症，批准其作为一种辅助治疗药物用于Ⅲ期黑色素瘤患者，以降低术后黑色素瘤的复发风险。目前适应症已
扩展到转移性肾癌、淋巴瘤、胰腺癌、前列腺癌、肺癌和膀胱癌等肿瘤疾病。根据施贵宝2017年年报，本品2017年全球销售额为12.44亿美元。
黑色素瘤是最具侵袭性形式的皮肤癌，其恶性程度高，转移早，预后差，在皮肤疾病领域死亡率最高，是最危险类型的皮肤癌。据有关资料介绍2013年国内的新发病例数超过10000人，年增长
率约3-5%，黑色素瘤是目前恶性肿瘤中发病率增长最快的疾病之一。在中国该种疾病长期不被认识和重视，很多患者错失了早期治愈机会，一旦出现转移，5年生存率直线下降。
我公司获批的重组全人抗CTLA-4单克隆抗体注射液与百时美施贵宝公司上市的Ipilimumab的一级结构相同，高级结构、理化性质与生物学活性、动物体内药效、毒理表现等高度相似。
近年来的免疫检查点药物崭露头角，效果令人瞩目，至今全球已有6个免疫检查点抑制剂获批上市。针对黑色素瘤的免疫检查点抑制剂包括抗CTLA-4单抗
Ipilimumab、抗PD-1单抗Nivolumab和Pembrolizumab。目前我国尚无任何免疫检查点抑制剂上市。百时美施贵宝的Ipilimumab于2013年在中国获得临床批件，
目前尚未上市。该品种的开发上市可为中国黑色素瘤患者提供更多的治疗选择。
目前国内已有数个PD-1或PD-L1的抑制剂处于临床研究阶段，有望在近几年上市。该品也可以与PD-1抑制剂联合用于PD-L1阴性且不良反应可管理的患者。
该品种的开发具有良好的经济价值和社会意义。
根据我国药品注册相关的法律法规要求和本次注册批件要求，本品获得临床试验批件后可开展后续临床研究，在获得证明药物安全性和有效性的临床总结报告后，按药品注册要求提出上市申
请并经国家药监局审评、审批通过后方可上市。

翻翻双鹭的日线图，去年出来那度胺的时候也有一些“辅助”消息出来，那时候是捡便宜的好时机

2019年第一个交易日收了个小红，不错的开端

2018年医药复盘：爱你不后悔，也尊重故事结尾
原创： 左仙生
这篇文章总结的不错，其中点睛之笔就是未来的趋势在哪里？笔者的答案是：

今年的重点在“支付端”和“政策端”，明年为解决“支付端”问题，还会持续“政策端”的力度，那么怎么有效的执行“政策端”，就是“技术端”的舞台了。
这一路过来，可以看到每一次的行业洗牌，都会早就新的子行业崛起，到了2018年的阶段，就是打技术牌的时候了。新技术的不断涌现，CAR-T细胞治疗、肿瘤免疫治疗、基因编辑、干细胞等等，创新技术在不断涌现，“技术端”将会高于“支付端”“政策端”，作为明年的重头戏，创新性生物科技公司+带创新管线的龙头企业，都是值得关注的标的。

如果自己支持医药公司的股份，可以对照这几项新技术，是否有布局？已有的布局进展情况如何？