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专业,专注,专营:双鹭药业

17-10-24 14:02 19250次浏览
小筑
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专业,专注,专营:双鹭药业

资本市场呆久了,对大道至简有更层次的体会,道生一,一生二,二生三,三生万物;有道无术,术尚可求,有术无道,,则止于术!专业,专注,专营,这是对双鹭药业这个公司的总体评价,人的因素很重要,几十年心无旁骛的在既定的方向,持续发力才是王道,关键在人!

单观点:专业,专注,专营,勇于创新的双鹭药业

一、公司介绍:
勇于创新的生物制药企业
公司自1994年成立以来,一直在董事长徐明波的带领下从事抗肿瘤药物的研发和销售。公司目前已经拥有2个具有自主知识产权的国家一类新药和8个国家二类新药,已经形成了以肿瘤、老年病、肝病为主导的产品线。主要产品包括复合辅酶、三氧化二砷、重组人粒细胞刺激因子、重组人白介素-2、重组人碱性成纤维细胞生长因子、胸腺五肽、依诺肝素钠、杏灵滴丸等,涉及肿瘤、肝病、心脑血管、肾病等领域。产品销售以国内市场为主,并逐步开拓国际市场。公司通过长期的专注、自主研发已经在国内庞大的医药市场占据优势,所涉医药领域市场前景广阔。

公司目前的营销采取“精细化区域合作伙伴+专业化学术推广”模式,部分地区采用终端销售模式,具体由公司营销部门负责。公司重视专业学术营销,同时加强区域管理、进行精细化招商。这种营销模式是壁垒性相对较高的医药领域的通常模式,营销人员的专业技术能力要求较高,人员队伍数量不大,总体而言公司采取的是专业、精细化的营销道路,营销队伍规模占公司全员人数较少。


公司研发采用自主研发与技术引进相结合的方式,突出长期专注的自我研发能力,同时也通过外部合作降低自身的研发风险,由于医药的研发通常面临着巨大的失败风险,上市周期非常长,正所谓两条腿走路是一个相对明智的选择。公司充分利用国内外的优势研发资源,通过技术受让、合作研究以及股权投资等方式进一步强化公司在肿瘤、肝病、代谢病、心脑血管等领域基因工程和生化药物的优势,逐步进入糖尿病、肾病、预防性疫苗等新领域。目前,公司拥有国家级企业技术中心、北京市工程技术研究中心、博士后工作站,拥有以原核和哺乳动物细胞为宿主的基因工程药物上游技术模块、蛋白质规模化制备技术模块、长效蛋白质制剂技术模块为平台,目前主要从事的研究包括长效蛋白药物、高端基因工程药物和疫苗、特色的专利药、Me better抗体药物和特色生化药物。

公司入选国家火炬计划重点高新技术企业、中关村 科技园海淀园首批“百家创新企业”、“北京生物医药 产业跨越发展工程”(G20工程)和中关村国家自主创新示范区首批“十百千工程”重点培育企业,近几年综合实力迅速提升并已成为国内生物制药的骨干企业,重组蛋白及其长效制剂平台被市科委授予北京市工程技术中心。

二、进入第二波增长周期;

第一,来那度胺
来那度胺是新一代的抗肿瘤药,主要用于治疗骨髓增生异常综合症和多发性骨髓瘤。
来那度胺由美国新基 制药研发,目前也是该企业最重要的产品,据米内网跨国公司业绩数据库显示,最近几年来那度胺在全球的销售额有快速增长的趋势,2016年为69.74亿美元,增长率为20.22%。
2017年7月19日,来那度胺终于被纳入国家乙类医保,年均支付价格与硼替佐米相当,这将使得来那度胺快速成为实至名归的多发性骨髓瘤一线用药,未来市场将极大放量。
通过简单测算,若按每年7万人的就诊数量,以新基公司的每年60万元的均价计算,国内多发性骨髓瘤用药市场容量达420亿元,双鹭药业来那度胺获批后如果定价为原研价格的40%,国内市场空间将突破168亿元。

第二、奥硝唑注射液
目前市场上的奥硝唑相关产品众多,其中注射剂占比高达89.78%,涉及6家企业,品种包括了奥硝唑氯化钠注射液、奥硝唑注射液、奥硝唑葡萄糖注射液以及注射用奥硝唑。
奥硝唑注射液涉及的厂家有山西普德药业和南京圣和药业,2015年在中国公立医疗机构化学药格局中合计销售额超过3亿元。
据相关媒体介绍,奥硝唑的原研厂家为罗氏制药,卡文迪许历经7年攻关仿制成功,依照ICH(人用药物注册技术要求国际协调会)指南要求,将产品的注册标准提高到世界最严的水准。据悉,奥硝唑在酸性环境下才能保持较好的溶解性,而较低的PH值会导致了局部疼痛及静脉炎的不良反应,双鹭药业的奥硝唑注射液pH值接近中性,质量和临床安全性有明显优势。
目前国内奥硝唑是市场规模约50亿元的大品种。

第三、丁二磺酸腺苷蛋氨酸以及谷胱甘肽肠溶胶囊

公司持续加大产品的研究开发力度,通过加强自主研发、与国内外参股公司合作开发潜力品种等继续丰富公司血液病、抗感染及肝病、心脑血管、糖尿病等治疗领域的产品储备,强化公司核心竞争力。目前,双鹭药业待上市的产品除了来那度胺和奥硝唑外,还有适用于肝硬化前和肝硬化所致肝内胆汁郁积及妊娠期肝内胆汁郁积的注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸,以及用于轻中度慢性乙型病毒性肝炎保肝治疗的还原型谷胱甘肽肠溶胶囊,该公司对这四个品种报以很高的期许,预计上述产品获批上市后将对双鹭药业未来几年业绩提升起到重要的推动作用。

三、对标恒瑞医药 (都是肿瘤药物上市公司)


恒瑞医药:年收入规模111亿,净利26亿,市值1833亿;
双鹭药业:年收入规模10亿,净利4.5亿,市值190亿;

西南证券 医药研究认为,来那度胺有望在未来3年内独享国内市场,峰值销售或将达15亿元,贡献超5亿元净利润。
双鹭药业进入第二波增长周期,股价从15年9月份开始箱体震荡,已经跨期2年;公司很高期许的四个品种,以及将收入打到30亿左右,相当于目前恒瑞医药的四分之一,市值在460左右,而且没有考虑两个肿瘤药物上市都是在不断增长当中;
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评论(373)
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小筑

19-02-25 15:20

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研究和跟踪的几只股票,尤其是京东方,在当时真是各处搜集信息来观察其成长的是否真实和踏实:)
小筑

19-02-25 15:06

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一个公司的过去,现在,未来,梳理清楚了, 买进其股票心里才踏实,任由风浪起,我自岿然不动:),因为对公司 研究和了解的透彻,有确定性的快速成长的产品和未来
小筑

19-02-25 14:51

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通过梳理双鹭的产品条线以及未来研发的条线,当前投放市场的几个大品种,今明两年营业收入推高到80亿上市大概率时间,其中主力品种是来那度胺、奥硝唑、替莫唑胺胶囊,老主力品种贝科能如果能持续助攻,那么就会超越80亿了:) 

以上是通过搜集资料推测,回头可以从年报和每次季报去进行验证。
小筑

19-02-25 14:39

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双鹭药业又一个十亿美元以上的销售额的大品种

根据施贵宝2017年年报,本品2017年全球销售额为12.44亿美元。 黑色素瘤是最具侵袭性形式的皮肤癌,其恶性程度高,转移早,预后差,在皮肤疾病领域死亡率最高,是最危险类型的皮肤癌。据有关资料介绍2013年国内的新发病例数超过10000人,年增长率约3-5%,黑色素瘤是目前恶性肿瘤中发病率增长最快的疾病之一。在中国该种疾病长期不被认识和重视,很多患者错失了早期治愈机会,一旦出现转移,5年生存率直线下降。

 我公司获批的重组全人抗CTLA-4单克隆抗体注射液与百时美施贵宝公司上 市的Ipilimumab的一级结构相同,高级结构、理化性质与生物学活性、动物体内 药效、毒理表现等高度相似。 近年来的免疫检查点药物崭露头角,效果令人瞩目,至今全球已有6个免疫 检查点抑制剂获批上市。针对黑色素瘤的免疫检查点抑制剂包括抗CTLA-4单抗 Ipilimumab、抗PD-1单抗Nivolumab和Pembrolizumab。目前我国尚无任何免疫 检查点抑制剂上市。百时美施贵宝的Ipilimumab于2013年在中国获得临床批件, 目前尚未上市。
小筑

19-02-25 14:35

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公司目前可以披露的储备品种,注意这里不包括被代码保护的生物制药大品种,那是双鹭药业的代码奇兵:)

双鹭药业答 irm466539: 公司目前储备的品种包括:
血液肿瘤领域储备品种有长效GCSF、培门冬酶、伊马替尼、达沙替尼、泊马度胺、普乐沙福(G-CSF合用)、艾曲波帕(血小板减少)、博舒替尼(临床,辉瑞)、长效EPO、VII因子(转基因)等;心血管领域储备品种有依普利酮、阿派沙班(BE)、利伐沙班(BE)、噻吩吡啶二硫耦合物混合物等;糖尿病领域有二甲双胍( FDA)、门冬胰岛素(待批临床)和德谷胰岛素及其多种组合制、卡格列净(临床)、达格列净(临床)、利格列汀(临床)、GLP-1类似物及长效制剂:Diapin, GLP-1-Fc融合蛋白(即将申报临床)等;抗感染及肝病领域包括奥硝唑(待批生产)、还原性谷胱苷肽(申报生产,发补中)、富马酸替诺福韦等;其它品种还有储备品种:泰思胶囊(临床三期)、伊匹单抗(临床)、FSH及FSH-CTP、HPV(申报临床)、卡博替尼(临床广谱抗癌药,获批临床)、ADCC增强型曲妥珠、ADCC增强型西妥昔等。美国申报的痛风药物已完成现场检查,待批生产;新HPV四价疫苗已完成发补待批临床。
谢谢关注。2018年12月12日 09:34
小筑

19-02-25 14:29

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12、其他品种:
其他已上市品种:公司已上市品种还有替莫唑胺胶囊(二仿)、纳维雅/注射用三氧化二坤(俗称砒霜仅2家批文)、扶济复/重组人碱性成纤维细胞生长因子(一类新药7家批文)、欧宁/注射
用胸腺五肽、欣吉尔/白细胞介素-2(二类新药)、迈格尔/注射用重组人白介素-11(二类新药)、立生素/重组人粒细胞刺激因子注射液(二类新药)、欣复诺/阿德福韦酯胶囊(化药)等。

其他未上市品种:待批生产的还有腺苷蛋胺酸、还原性谷胱甘肽、替莫唑胺25mg。在研项目还有ADCC增强型曲多珠单抗、德谷胰岛素、利拉鲁肽、长效EPO等项目。申报临床的还有门冬胰岛素
、长效重组人促卵泡激素、重组人促卵泡激素。即将开展BE研究的有利代沙板、替诺富韦酯、瑞格非尼等。

一致性评价品种:已经完成一致性评价的品种有来那度胺、替莫唑胺、替诺福韦、伊诺肝素;预计2018年完成一致性评价的品种有氯雷他定、阿德福韦酯、利伐沙班、培门冬酶、替米沙坦等


这里注意:2016年替莫唑胺胶囊25亿的市场份额:)
替莫唑胺最早由英国阿斯顿大学研制,后由德国先灵葆雅制药获得,该产品先后上市胶囊剂和注射剂两种剂型。 注射用替莫唑胺目前已在欧盟、美国和日本等多个国家和地区上市,国内早前仅有替莫唑胺胶囊剂获批上市。目前为止,双鹭药业(SZ 002038 )已经完成BE,是市场光脚者。

恒瑞医药的注射用替莫唑胺获批上市外,国内尚无其他公司提交替莫唑胺注射剂的上市申请。带量采购对光脚者有利(通过一致性评价 、 但市场份额少),带量采购主要针对化学仿制药 , 对生物类似药 、 创新药影响不大 , 对化学注射剂影响暂时不大。替莫唑胺胶囊2016年国内总销量25亿元。除了进口药,国内只有$天士力(SH  600535  )$ 帝益药业卖了11.9亿,$双鹭药业(SZ 002038 )$ 卖了0.17亿。投资者质疑双鹭药业2018年Q1营收高增长 的原因时,忽视了这个大品种。据不完全统计,双鹭药业的替莫唑胺胶囊 2018年Q1同比增长70%,是一个被机构研究者忽视的高增长大市场空间品种。更为重要的是,双鹭药业早已开展替莫唑胺一致性评价工作,而天士力帝益药业却试图申请一致性评价豁免临床试验,笔者推测天士力很难获批。即使获准豁免生物等效性试验,双鹭药业替莫唑胺取得一致性评价后,可以轻松突破“一品两规”限制,进入各大医院 抢夺市场份额。
小筑

19-02-25 14:17

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不管牛市,还是调整市,生物制药和5G才是投资的主线,其它都是助攻而已,生物制药我首先是双鹭 药业,因为其蛰伏的太长时间, 储备一大批优质大品种,重新开启高速增长的时候,不仅仅再造双鹭的事情了,而是营业收入成倍增加之后, 研发也会成倍的增加, 研发成倍的增加结果就是在双鹭药业布局的领域,赢家通吃。
小筑

19-02-25 14:09

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双鹭公司现有的产品线,新投放市场的产品发力,老产品通过机制调整持续助攻,在19年到20年能够将营业收入推高了80亿到100亿?
小筑

19-02-25 14:01

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迈迪公司开展肿瘤免疫细胞治疗的种类

●自体CIK细胞治疗技术
CIK细胞即细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-induced killer cells,CIK),是将人体外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子培养后获得的一群异质细胞,由斯坦福大学Wolf教授于1991年发现。它在肿瘤杀伤活性上具有LAK细胞无法比拟的特性。杀瘤活性更高,杀瘤谱更广,兼具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性和非MHC限制性杀瘤优点,是国际上普遍使用的免疫细胞治疗方法。CIK主要通过两种途径发挥杀伤作用:一是细胞毒作用直接杀伤肿瘤细胞,二是FasL途径诱导肿瘤细胞凋亡。

●DC瘤苗治疗技术
树突状细胞(Dendritic cells,DC)是体内专职抗原递呈细胞,由美国学者Ralph Steinman博士在1973年发现。它摄取、加工并递呈肿瘤抗原,启动和调节机体抗肿瘤免疫应答反应,杀死肿瘤细胞(图1)。只有在DC正常发挥抗原递呈作用的时候,机体免疫系统才能识别并杀伤肿瘤。利用DC治疗肿瘤,主要目的是通过DC刺激体内杀伤性淋巴细胞(CTL)增殖,发挥长期监视和杀伤肿瘤作用。Steinman博士因此项发现而荣获2011年度生理学或医学诺贝尔奖。值得一提的是,Steinman博士后来罹患胰腺癌,他使用该项技术给自己治疗,成功地将生命延长4年(胰腺癌中位生存期为4-6个月)。

图5 DC启动的肿瘤细胞杀伤机制

●DC-CIK细胞治疗
DC-CIK细胞治疗是将DC细胞与CIK细胞共培养,前者识别抗原,激活免疫系统,后者通过细胞毒性作用和分泌细胞因子杀伤肿瘤细胞。多年临床实践证明,二者联合治疗肿瘤的疗效明显高于单独治疗。连续6-10个疗程以上才能达到良好的疗效。

●TIL细胞治疗
肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)存在于肿瘤间质中,是一类珍贵的具有肿瘤免疫特异性的T细胞,通过分离肿瘤组织、引流淋巴结和癌性胸腹水中的淋巴细胞并加以扩增而得到。Eurlich早在100年前就报道了TIL细胞,并认为这些细胞的浸润是机体对肿瘤的一种特异性免疫反应。经测试,TIL的抗肿瘤效果是LAK的50-100倍,肿瘤杀伤性强,对癌性胸腹腔积液病人疗效尤好。

●CTL免疫细胞治疗
细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)是一种特异性T淋巴细胞,对肿瘤细胞具有强大杀伤作用,构成机体抗肿瘤的重要免疫防线。CTL疗法是将静脉血中的淋巴细胞在体外进行靶细胞抗原和淋巴因子诱导,分化扩增成具有强大杀伤力的CTL细胞,然后回输体内。CTL杀伤肿瘤细胞主要有两种途径:即裂解性杀伤和诱导凋亡。前者指CTL分泌介质损伤靶细胞膜,后者指CTL通过表面FasL与靶细胞表面的Fas结合,或者通过释放端粒酶B至靶细胞后诱导靶细胞凋亡。CTL对病毒感染诱发的肿瘤治疗效果尤佳。

●NK免疫细胞治疗
由于肿瘤细胞不能像正常细胞那样表达MHC-Ⅰ类分子,故导致NK细胞活化,通过向细胞内注入毒性物质和诱导凋亡两种途径杀伤肿瘤(图2.4)。NK细胞具有强大的肿瘤杀伤和免疫调节作用,且杀伤肿瘤不受MHC分子限制。分离、培养并扩增NK细胞以杀伤肿瘤是目前临床治疗肿瘤的一个重要手段。

●CAR-T细胞治疗
嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)是将能识别某种肿瘤抗原的抗体的抗原结合部与CD3-δ链或FcεRIγ的胞内部分在体外偶联为一个嵌合蛋白,通过基因转导的方法转染病人T细胞,使其表达嵌合抗原受体。病人T细胞重编码,生成大量肿瘤特异性CAR-T细胞,回输后长期持续杀灭恶性肿瘤细胞。
小筑

19-02-25 13:50

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这是双鹭网站2015年的一篇报道,现在已经2019年了,四年过去了,生物医疗的排头兵都精进了很多吧:),别到了果实成熟的时候,二级市场的果子被别人摘走了:)

辽宁迈迪——走在国内生物治疗前列的排头兵
双鹭药业  2015-03-25

一、辽宁迈迪肿瘤免疫细胞治疗情况介绍
辽宁迈迪生物技术有限公司是国内较早开展肿瘤免疫细胞治疗的专业机构,是集研究开发、生产销售和技术服务为一体的高新技术企业,在肿瘤生物治疗领域享有良好的声誉。辽宁迈迪与国内十余家三级甲等医院联合开展科学研究和临床治疗工作,成效显著;截至目前为止,累计治疗各类肿瘤病人达2.4万余人次,疾病控制率达64%(图1)。
图1 2009-2014年生物治疗联合其他治疗的疗效情况
在所治疗的各类肿瘤病例中,肺癌病人数量最多(图2),占治疗总人数的24%;其次为乳腺癌(13%)和肠癌(12%)。已有的大量临床实践证明,接受CIK细胞和树突状细胞(CIK+DC)联合治疗的病例,其治疗效果较单一治疗更为明显。越来越多的病人倾向于接受多个疗程的治疗,许多病人接受连续6个以上疗程的治疗(图3和图4),较好地达到了控制肿瘤生长、转移和复发,延长生存期和提高生活质量的目的,疗效更加显著。辽宁迈迪开展的生物治疗工作,凭借其可靠的疗效和优质的服务,获得医疗界同仁和广大患者的广泛认可。
生物治疗流程
图2 2009-2014年生物治疗癌种比例图
图3 2009-2014年CIK治疗疗程统计图
图4 2009-2014年 DC治疗疗程统计图
辽宁迈迪十分重视研发工作,将科技创新提升到战略高度予以重视,始终将自己保持于同行业领先的技术水平。公司每年投入巨大的人力、物力和财力用于创新性研究,取得了一系列的科研成果。公司拥有多项细胞培养方法专利和细胞体外培养试剂盒专利;并获得多项省市级科研成果和科技进步奖项及二十余项科技成果转让,研究工作得到了各级政府的认可和大力支持,获国家级和省市级科研课题经费资助超过一千万元。2014年辽宁迈迪销售收入达3584万元,净利润达到1175万元。

二、辽宁迈迪公司简介
辽宁迈迪生物科技有限公司设立在辽宁国家级生物医药产业基地,其前身为成立于2003年的“沈阳迈迪生物医学技术有限公司”;是一家以提供先进生物治疗技术服务为主导的海外学子归国投资创建的企业,经辽宁省科技厅认定为高新技术企业。
2009年3月,迈迪公司以自己的技术优势资源与北京双鹭药业股份有限公司合作,组建成为“辽宁迈迪生物科技有限公司”,注册资本2,000万人民币,双鹭药业持有51%股权。迈迪公司是国家火炬计划重点高新技术企业、辽宁省肿瘤免疫细胞生物治疗重点实验室、博士后科研基地、北京大学研究生科研基地、大连理工大学博士后流动站及研究生科研实基地。近年来,公司的销售收入每年都以30%以上的速度快速增长。
日本名古屋市立大学医学院原院长岡田秀亲教授是我公司首席科学家,熊本大学副校长山村研一教授是我公司高级顾问。这两位国际知名的细胞分子生物学家为我公司的发展做出了卓越贡献。公司现有员工100余人,其中博士6人,硕士20余人,其余均为大学本科学历。技术人员占公司员工总人数80%以上。
迈迪公司本着“以能为本、以德执业”的企业精神,专注于医疗领域高新技术的研究推广。技术创新是迈迪企业发展的原动力,为广大患者的健康服务是迈迪人永恒的追求。我们与时俱进,与国外一流同行业生物医学技术公司建立广泛的合作关系,始终使自己处于技术进步的最前沿。在今后发展的道路上,迈迪公司将一如既往地研发高端生物技术产品,努力为中国生物医疗产业做出更大贡献!

三、生物治疗技术简介
免疫系统是人体的防御体系,健康人强大的免疫系统足以及时清除突变细胞。肿瘤病人普遍存在免疫功能低下,不能有效地识别、杀灭瘤细胞;瘤细胞大量增殖,进一步抑制免疫功能,以致恶性循环。肿瘤免疫治疗借助现代生物学技术,体外扩增并激活针对肿瘤的免疫杀伤细胞,回输病人体内,激发和增强机体抗瘤免疫应答,清除微小残留病灶和肿瘤干细胞,达到清除肿瘤的目的。
免疫细胞治疗兴起于20世纪80年代,由于其安全有效,目前在国内外广泛开展,已成为肿瘤治疗公认的继手术、化疗和放疗之后的第四大治疗手段。2013年末,《自然》杂志将肿瘤免疫治疗列为年度十大科技进步之首。
我国卫生部于2009年颁布《医疗技术临床应用管理办法》(卫医政发[2009]18号),将“自体免疫细胞(T细胞、NK细胞)治疗技术”纳入第三类医疗技术进行管理,通过审批的医疗机构可以开展临床应用。许多省市已将此治疗技术纳入医保报销。生物治疗流程
适应症
● 实体瘤,包括恶性黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、乳腺癌、宫颈癌、肺癌、喉癌、鼻咽癌、胰腺癌、食道癌、肝癌和胃癌等,手术、放化疗前后均可接受治疗;
● 不能用手术切除的微小瘤灶及体内残存肿瘤细胞的病人;
● 暂时不适宜做手术或其它治疗的病人;
● 化疗产生耐药性的病人;
● 肿瘤复发的病人;
● 放化疗、骨髓移植后病毒感染损伤免疫功能的病人;
● 晚期不宜手术或无法承受放化疗副作用的病人;
禁忌症
● 孕妇或正在哺乳的妇女;
● T细胞淋巴瘤病人;
● 不可控制的严重菌血症病人;
● 器官移植后长期使用免疫抑制药物和正在使用免疫抑制药物的自身免疫性疾病病人。

迈迪公司开展肿瘤免疫细胞治疗的种类
●自体CIK细胞治疗技术
CIK细胞即细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine-induced killer cells,CIK),是将人体外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子培养后获得的一群异质细胞,由斯坦福大学Wolf教授于1991年发现。它在肿瘤杀伤活性上具有LAK细胞无法比拟的特性。杀瘤活性更高,杀瘤谱更广,兼具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性和非MHC限制性杀瘤优点,是国际上普遍使用的免疫细胞治疗方法。CIK主要通过两种途径发挥杀伤作用:一是细胞毒作用直接杀伤肿瘤细胞,二是FasL途径诱导肿瘤细胞凋亡。
●DC瘤苗治疗技术
树突状细胞(Dendritic cells,DC)是体内专职抗原递呈细胞,由美国学者Ralph Steinman博士在1973年发现。它摄取、加工并递呈肿瘤抗原,启动和调节机体抗肿瘤免疫应答反应,杀死肿瘤细胞(图1)。只有在DC正常发挥抗原递呈作用的时候,机体免疫系统才能识别并杀伤肿瘤。利用DC治疗肿瘤,主要目的是通过DC刺激体内杀伤性淋巴细胞(CTL)增殖,发挥长期监视和杀伤肿瘤作用。Steinman博士因此项发现而荣获2011年度生理学或医学诺贝尔奖。值得一提的是,Steinman博士后来罹患胰腺癌,他使用该项技术给自己治疗,成功地将生命延长4年(胰腺癌中位生存期为4-6个月)。
图5 DC启动的肿瘤细胞杀伤机制
●DC-CIK细胞治疗
DC-CIK细胞治疗是将DC细胞与CIK细胞共培养,前者识别抗原,激活免疫系统,后者通过细胞毒性作用和分泌细胞因子杀伤肿瘤细胞。多年临床实践证明,二者联合治疗肿瘤的疗效明显高于单独治疗。连续6-10个疗程以上才能达到良好的疗效。
●TIL细胞治疗
肿瘤浸润淋巴细胞(tumor infiltrating lymphocyte,TIL)存在于肿瘤间质中,是一类珍贵的具有肿瘤免疫特异性的T细胞,通过分离肿瘤组织、引流淋巴结和癌性胸腹水中的淋巴细胞并加以扩增而得到。Eurlich早在100年前就报道了TIL细胞,并认为这些细胞的浸润是机体对肿瘤的一种特异性免疫反应。经测试,TIL的抗肿瘤效果是LAK的50-100倍,肿瘤杀伤性强,对癌性胸腹腔积液病人疗效尤好。
●CTL免疫细胞治疗
细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL)是一种特异性T淋巴细胞,对肿瘤细胞具有强大杀伤作用,构成机体抗肿瘤的重要免疫防线。CTL疗法是将静脉血中的淋巴细胞在体外进行靶细胞抗原和淋巴因子诱导,分化扩增成具有强大杀伤力的CTL细胞,然后回输体内。CTL杀伤肿瘤细胞主要有两种途径:即裂解性杀伤和诱导凋亡。前者指CTL分泌介质损伤靶细胞膜,后者指CTL通过表面FasL与靶细胞表面的Fas结合,或者通过释放端粒酶B至靶细胞后诱导靶细胞凋亡。CTL对病毒感染诱发的肿瘤治疗效果尤佳。
●NK免疫细胞治疗
由于肿瘤细胞不能像正常细胞那样表达MHC-Ⅰ类分子,故导致NK细胞活化,通过向细胞内注入毒性物质和诱导凋亡两种途径杀伤肿瘤(图2.4)。NK细胞具有强大的肿瘤杀伤和免疫调节作用,且杀伤肿瘤不受MHC分子限制。分离、培养并扩增NK细胞以杀伤肿瘤是目前临床治疗肿瘤的一个重要手段。
●CAR-T细胞治疗
嵌合抗原受体T细胞(CAR-T细胞)是将能识别某种肿瘤抗原的抗体的抗原结合部与CD3-δ链或FcεRIγ的胞内部分在体外偶联为一个嵌合蛋白,通过基因转导的方法转染病人T细胞,使其表达嵌合抗原受体。病人T细胞重编码,生成大量肿瘤特异性CAR-T细胞,回输后长期持续杀灭恶性肿瘤细胞。
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