专业，专注，专营：双鹭药业

转帖好文，以后慢慢研究：）

基因治疗的逆袭，一次性治愈的突破技术

简单而言，基因治疗（Gene Therapy）是指通过各种技术修复缺陷基因，以实现减缓或者治愈疾病目的。《麻省理工科技评论》2017年度全球十大突破性技术公布，基因疗法2.0入选其中，有望在将来15年为医药行业带来变革。Evaluate Vantage 2019报告总结已申报上市的重要研发管线，按净现值排名前五的产品里两项都是基因治疗。

图一：Evaluate Vantage 2019已经申报上市的重要研发管线排名
根据Informa Pharma数据，目前已经有729种基因治疗方案，其中近2/3 (461)进入临床试验。这些治疗方案已经进行了1855例临床试验，1期657例，1/2期509例，2期455例。少数达到后期实验阶段：3期89例，2/3期32例， 4期28例。在1855例临床案例中，Top1为肿瘤占有67%，Top2为心血管疾病占11.5%，以Top3为传染性疾病约占6.5%。基因治疗在时隔20年后，正式进入高速发展阶段，成为全球医药研发企业的必争之地。

接下来，再从几个方面展开说一说基因治疗
一、技术原理：
体外编辑：把细胞在体外编辑好再回输到体内，以修复原先受损的功能，诸如近几年火爆的 CAR-T治疗,以及体外编辑干细胞等。
体内生效：对于某些因为基因突变而导致特定蛋白缺乏所引起的疾病（比如血友病），一可以表达相关蛋白的基因"种"到细胞质内，但不整合到基因组DNA中。例如基于人工改造病毒界导的转基因是目前基因治疗的主流技术。
体内编辑：基因编辑技术可以介导基因添加、基因删除、基因校正，以及细胞内其他高度靶向的基因组修饰。基因编辑技术主要可分为锌指核酸酶技术（ZFN）、转录激活样效应因子核酸酶技术（TALEN）、成簇规律性间隔的短回文重复序列技术（ CRIS PR）。
二、商业化历程：
从科学原理到上市产品之路：1963年美国分子生物学家、诺贝尔生理学或医学奖获得者Joshua Lederberg发现基因交换，为基因治疗奠定了理论基础。1990年，William French Ander医生用基因疗法成功治疗了一名患有重症联合免疫缺陷症的四岁小女孩，行业发展进入狂热阶段。1999年，美国男孩Jesse Gelsinger接受基因治疗因引起的免疫反应死亡，行业进入黑暗期。随着2012年，首款基因治疗产品Glybera在欧洲上市，CRISPR基因编辑技术取得突破性进展，行业又迎来了春天。
基因疗法如何定价：基因疗法是典型的一次性疗法，主要应用领域是罕见病，由于病人数目有限，造成药物定价过高，给尚未充分准备的医疗保障系统带来巨大的成本和挑战。
三、头部公司：
基因治疗的主流平台有逆转录病毒、腺相关病毒、锌指蛋白基因编辑技术、CRISPR基因编辑技术等，本篇将介绍一些代表公司包括Bluebird bio、 Spark Theraputics、Sangamo、 CRISPR Theraputics、Editas, 以及国内新锐公司博雅辑因。
四、未来机会展望：
基因疗法、细胞基因工程疗法和基因编辑最具吸引力的因素在于未来有望能提供‘一次性治疗方法‘，将掀起医药领域的第三次革命。我国基因治疗研究及临床试验与世界发达国家几乎同期起步，主要以肿瘤、心血管病等重大疾病为主攻方向。在利用CRISPR研发新的疗法上，部分甚至已经领先美国。
五、问题讨论：
“一次性治疗方法”的基因治疗是不是好生意？
基因治疗的主战场---罕见病—会迎来暖春吗？

一、技术原理：诺贝尔奖级别的划时代发现
体外编辑：CAR疗法。体内细胞既然因为突变而丧失功能甚至癌变，那么一个简单的方法就是把细胞在体外 "修好" 再回输到体内，就可以修复原先受损的功能。最典型的例子就是近几年火爆的 CAR-T治疗,以及体外编辑干细胞等。嵌合抗原受体（Chimeric antigen receptors，CARs)是人工合成的抗原，整合了T淋巴细胞的特异性、功能和代谢。体外CARs转染T细胞，产生可扩增的抗原特异性T细胞,输送回体内后激活内源性T细胞的主动免疫屏障和增加动力学。
CAR-T现阶段主要用于血液瘤的三线治疗方案,代表产品是FDA于2017年批准的Kymriah（诺华）和Yescarta（Kite）。自2011年报道的一例患者在接受转导了能表达B细胞特异性抗原CD19的自体T细胞输注后达到完全缓解后，已有数百名患者接受了CAR-T CD19治疗，其中白血病或淋巴瘤尤其急性淋巴白血病患者达到了前所未有的缓解率。CAR-T在实体瘤治疗尚需攻破一系列技术屏障。CAR-T在血液癌效果好的主要原因是血液微环境比较简单，而干细胞治疗之所以进展不大就是因为干细胞相关疾病的微环境往往很复杂,改造的干细胞输回体内后并不能发挥预想的作用（CAR-T等细胞工程,本篇暂不做详细讨论）。
体内生效：病毒转染基因疗法。对于某些因为基因突变而导致一些特定蛋白缺乏所引起的疾病（比如血友病），一个直接的思路就是把可以表达相关蛋白的基因 " 种 " 到体内，但不 " 种 " 到基因组中，最典型的就是目前已经获批的几种病毒转染基因疗法，采用类似外泌体的形式游离在细胞质中表达相关蛋白。
转基因是目前基因治疗的主流技术，人工改造的病毒是转基因最常用的载体。病毒载体优化升级则贯穿了整个基因治疗的发展史，感染效率更高、安全性更好的病毒载体的使用也是近年基因治疗取得成功的关键因素之一。这种方法好处是相对安全，没有直接改变基因组，但也有明显的局限性：
1),游离的病毒 DNA 还是有概率插入到基因组中、而这种插入是没有定位的是随机的，
2),是外泌体 DNA 可能会随着细胞分裂逐渐消耗掉、不像基因组中 DNA 那样在分裂中稳定复制、这样治疗可能不够长效，病毒装载的目的基因表达量与正常状态存在差异，使治疗效果打折扣，
3),改造后的工程病毒载体仍有病毒毒性和免疫原性，可能损害诉诸细胞正常生理功能，容易诱发人体的免疫反应，过度的免疫反应对人体会造成不可逆的损伤甚至死亡
4),携带目的基因的容量有限制，只能针对较小的缺陷基因，逆转录病毒携带目的基因的容量通常在8Kb左右，而腺相关病毒为4.5Kb。
目前的转基因技术只能缓解病情，而且需要长期治疗，远远没有达到终身治愈的效果。宾夕法尼亚大学由 Samuel Jacobson带领的一个团队针对先天性黑蒙（LCA）进行了一项美国试验，提出了一个值得注意的警告：虽然恢复了一些视力的 15 例患者仍然可以看到更好的，但是他们的感光细胞却持续恶化。3例长期随访的病人，具有增加的视觉敏感度的视网膜区域在1到3年达到顶峰，然后开始萎缩，尽管它仍然大于治疗前。另外一项研究证明，12例患者有6例夜间视力提高，但好处也会在3年内消失。

体内编辑：未来的主流。与传统病毒载体仅可以介导一种基因修饰（“基因添加”）不同，新的基因编辑技术可以介导基因添加、基因删除、基因校正，以及细胞内其他高度靶向的基因组修饰。基因组编辑可以在体外细胞上进行，也可以直接在体内对突变的目标 DNA 进行修改，消除致病基因恢复机体功能。这种方法好处是有可能治愈疾病，比如A型血友病患者就是体内无法正常表达凝血八因子，如果把八因子基因插入到基因组中，就有可能就终身都正常表达凝血八因子。目前的基因编辑技术主要可分为锌指核酸酶技术（ZFN）、转录激活样效应因子核酸酶技术（TALEN）、成簇规律性间隔的短回文重复序列技术（CRISPR）：
ZFN诞生于1996年，ZFN诞生后的10多年时间里，美国Sangamo公司获得了包括锌指蛋白设计、筛选、优化、实验室和临床应用相关的数个关键专利，成功地将锌指蛋白及其相关临床应用锁进了一系列专利打造的黑箱，把它变成了其他公司、甚至科研所的研究人员都无法触及的垄断市场。其专利垄断导致了ZFN虽然在1996年就已出现，但20多年来没有得到大范围地应用，技术上也没有突破性的进展。
TALEN发明于2011年，操作更灵活、设计更简便，成本也得到大幅度降低。
图二：基因编辑技术的发展
2012年，CRISPR基因编辑技术获得突破性进展，加州大学伯克利分校Jennifer Doudna和当时在瑞典于默奥大学Emmanuelle Charpentier等在分子水平上发现：使用CRISPR/Cas9系统在任何想要的地方切割任何基因组。在之后短短两三年CRISPR/Cas9就成了最炙手可热的研究工具，有700多篇文献、2000 多篇专利产生。CRISPR 相对前两代技术效率提升 10 倍以上，容易程度提升 100-1000 倍，构建周期缩短至 1/12，成本由 5000 美元降低至 30 美元，脱靶率目前最新技术进展已可降低至检测不到水平。主要的几名技术先驱张锋、George Church、Jennifer Doudna、Emmanuelle Charpentier（已经争得头破血流）也是各种荣誉加身，诺贝尔奖势在必得（给谁是个问题）几位元勋创立的三家 CRISPR 技术公司 Editas、Intellia、CRISPR，也都在2016 年登陆NASDAQ，现在市值都10亿美元上下。
Plos One上有一篇文章通过数据分析发现，从新技术出现到有相关药物上市要花费将近三十年的时间，而CRISPR技术从诞生到现在也不过短短六年的时间。基因编辑的应用场景更广、潜力也更大，是未来基因治疗的发展方向，而此前受到第一代ZFN专利垄断的限制，整个基因编辑行业的发展停滞了多年，随着新一代TALEN和CRISPR技术的出现，行业的发展速度有望得到大幅提升，从而使基因治疗再上一个台阶。但是和转基因治疗相比，基因编辑（尤其是CRISPR-CAS9）仍处在非常早期阶段，有相当多的可行性以及安全性问题需要通过临床前研究和临床试验设计来探索解决。TALEN和CRISPR无疑比ZFN更有优势，都属于相对容易操作的编辑系统，虽然CRISPR短期暂时不会取代TALEN在临床上的作用，长期随着CRISPR技术不断优化，将是未来基因治疗/基因编辑的天下。

图三：从新技术出现到有相关药物上市花费时间

二、商业化历程
从科学原理到上市产品之路：
基因治疗最早可以追溯到1963年，刚好是DNA双螺旋结构发表10年，获诺贝尔生理学或医学奖1年之后，美国分子生物学家、诺贝尔生理学或医学奖获得者Joshua Lederberg提出了基因交换和基因优化的理念，奠定了基因治疗的基础。此后几十年科学家陆续开展了多项临床试验,但一直不温不火。
1990年，William French Ander医生用基因疗法成功治疗了一名患有重症联合免疫缺陷症的四岁小女孩，该患者目前仍然健在。行业热情被迅速点燃，进入狂热发展阶段，1990年-1999年10年之间开展了上千例临床试验。然而1999年，18岁的美国男孩Jesse Gelsinger参与了美国宾夕法尼亚大学基因治疗项目，在接受腺病毒载体注射4天后因多器官衰竭死亡。后续调查显示，死因可能是免疫系统对腺病毒载体的过度反应。该事件后基因治疗进入最黑暗和最艰难的一段时期。
基因治疗的第二个春天在21世纪的第二个10年到来。2012年，荷兰UniQure公司的Glybera由欧盟审批通过，不同于过去使用的逆转录病毒载体和腺病毒载体，该产品采用腺相关病毒（AAV）作为载体，用以治疗脂蛋白脂肪酶缺乏引起的严重肌肉疾病。Glybera的获批上市开启了基因治疗的新时代。
2012年，CRISPR基因编辑技术获得突破性进展。加州大学伯克利分校Jennifer Doudna和当时在瑞典于默奥大学Emmanuelle Charpentier等发现在分子水平上，使用CRISPR/Cas9系统在任何想要的地方切割任何基因组。这是基因治疗领域里程碑事件，过去技术上的一些瓶颈得到突破，有效性和安全性都得到提高，行业迎来新一轮发展高潮。
自2017年下半年以来，基因治疗领域迎来了多个重磅里程碑事件。8月，FDA在全球率先批准诺华公司的CAR-T细胞治疗产品Kymriah上市，用于治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病。10月，FDA的专家小组全票支持批准Spark公司研发的AAV为载体的基因治疗药物AAV-RPE65（Luxturna），用于治疗RPE65基因缺陷引起的视网膜疾病，该药可以阻止患者向完全失明发展，有效地改善了患者的光感和视觉；同月，FDA批准了Kite Pharma公司的CAR-T基因治疗产品Yescarta上市，用于治疗成人复发/难治性大B细胞淋巴瘤；11月，美国Sangamo Therapeutics公司利用锌指核酸酶（ZFN）技术实现人类历史上首次患者体内基因组的编辑。而在2018年11月，Editas获批FDA首例CRISPR-CAS9体内基因编辑进入临床1/2期试验。美国FDA预测在2025年，他们将能每年批准10-20个细胞疗法或者基因治疗产品。

图四：基因治疗的发展路线

基因疗法如何定价：
长期以来，医疗保障系统大都围绕慢性疾病而建立，基于患者的治疗时间长短来收取费用。而基因疗法是典型的一次性疗法，与其他类型的药物相比价格可能高的惊人，并且通常是一次性使用，也意味着一次性费用，这给尚未充分准备的医疗保障系统带来巨大的成本和挑战。自之前FDA批准两个CAR-T药物以来，特别是批准美国首个基因治疗药物，资金开始大规模进入基因治疗领域，其中不乏传统制药巨头。经过近30年的发展，基因治疗有望逐步成为各类遗传性疾病的常规治疗手段。但基因治疗的主要应用领域是罕见病，由于病人数目有限，造成药物定价过高。
2012年，EMA批准了首款基因疗法Glybera，一种携带人脂蛋白脂肪酶（LPL）基因的AAV1载体，用于治疗脂蛋白脂肪酶缺乏引起的严重肌肉疾病，售价高达120万美元。但由于销售情况堪忧，uniQure公司宣布其在2017年10月Glybera的销售许可证到期之后不再重新申请，黯然退市。这对制药行业来说是一个深刻的教训。
2016年，EMA批准了第二款基因疗法Strimvelis，一种治疗ADA-SCID患者的干细胞基因疗法。ADA-SCID是一种罕见疾病，每年在欧洲影响约14人。与Glybera相似，这种基因治疗起步不好。该疗法最初定价为66.5万美元，这是相当昂贵的。截至2017年，只有2名患者接受了这种治疗。2018年4月，葛兰素史克（GSK）已将其出售给Orchard Therapeutics。在销售点，只有5名患者接受治疗（价格为73万美元）。
在2019年的JP摩根健康大会上，Bluebird bio公司表示，即将在欧洲上市的β-地贫基因疗法LentiGlobin定价不会超过内在价值（210万美元）。该公司推出了一项基于治疗效果的支付方案，付款人将在5年内为LentiGlobin支付5笔相等的费用：开始治疗时，先支付20%的一次性基因治疗费用；另外的80％将取决于治疗成功率。
怎样的“创造性”方式适合用于支付对于大多数人来说是“天价”的基因疗法？这是将是各大制药公司在基因疗法商业化过程中无法逃避的挑战。越来越多的公司、机构已经提出潜在可用的支付模型，但如何跟相关保险公司、监管机构等进行谈判，也将是一大挑战。不过曙光初现，近日，美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）宣布同意为⎧CAR-T疗法⎫买单，即向医院支付数十万美元，用于CAR-T疗法治疗特定的癌症患者。

三、头部公司

图五：基因治疗各个技术平台的代表公司
逆转录病毒载体（Retrovirus）: BlueBird Bio
基因治疗龙头公司Bluebird Bio，也是CAR-T疗法新贵： 主要业务有基因治疗（两个重磅在研Lenti-DTM和LentiGlobin® ）、肿瘤免疫治疗（BCMA CAR-T）和基因编辑（早期研究）。
蓝鸟生物的明星基因疗法LentiGlobin是未来几年即将上市的一次性治疗方法中的一种，目前欧洲药品管理局（EMA）已受理LentiGlobin的上市许可申请，用于治疗输血依赖性β地中海贫血（TDT）；预计2019年将向美国FDA提交上市许可申请，可能在2020年进入市场。Bluebird表示，按照传统的定价策略，患者需要在5年内支付150万至300万美元的治疗费用。据权威机构EvaluatePharma预测，LentiGlobin在2024年全球销售额Top10基因治疗项目中位列第一，2024年销售额有望达到18.9亿美元。
腺相关病毒载体（AAV）：Spark Theraputics
美国公司Spark Therapeutics成立于2013年3月，是一家上市的临床阶段基因治疗公司，2015年在纳斯达克上市。Spark Therapeutics已经建立了一个领先的综合基因治疗平台，疾病领域包括遗传性视网膜疾病、肝脏介导疾病、神经退行性疾病，研发管线全部基于腺相关病毒（AAV）载体。
2017年12月，美国公司Spark Therapeutics的基因疗法Luxturna获批上市，一种携带RPE65基因的AAV2载体，治疗罕见遗传性视网膜病变造成的视力丧失。这是首款在美国获批、靶向特定基因突变的“直接给药型”基因疗法。与诺华的Kymriah和Kite Pharma的Yescarta不同， Luxturna更符合人们对基因疗法的想象——通过注射，腺相关病毒载体将健康的基因送入所需的人体细胞内，合成具有正常功能的蛋白。该产品报价85万美元，虽然低于预期的100万美元，但仍然成为有史以来最昂贵的疗法之一。价格之所以如此昂贵的原因是它面向的患有罕见类型失明症状的儿童数量非常少，在美国只有几千，要收回研发成本非常困难。
2019月2月,罗氏有意收购以接近50亿美元收购基因疗法名明星公司Spark Therapeutics，而截至2月22日收盘时Spark Therapeutics市值不到20亿美元。（Any comments? 欢迎留言，欢迎联系）

锌指蛋白技术（ZFN）：Sangamo Therapeutics
.
Sangamo Therapeutics是全球应用锌指蛋白技术进行基因编辑最广泛的公司, 基于基因治疗的多平台方法，包括基因治疗、基因组编辑、细胞疗法、基因调控等。公司已在2000年4月在纳斯达克上市。2017年5月，Sangamo与辉瑞达成过一项5.45亿美元的全球独家合作和许可协议，共同开发治疗A型血友病的基因疗法SB-525。2018年两家公司再次合作，开发针对C9ORF72基因突变的肌萎缩侧索硬化和额颞叶退化症的基因疗法。
Sangamo Therapeutics已有三项体内基因编辑产品线正处于临床1/2试验当中，这包括黏多糖病I型、II型，以及血友病B型。针对这些酶缺陷的遗传性疾病，Sangoma公司利用其ZFNs技术平台，把想要表达的cDNA序列精确地插入到特定位点。公司的SB-318和SB-913产品线分别针对的就是黏多糖病I型和II型，把编码IDUA或IDS酶cDNA序列插入到白蛋白基因内含子中，均已经进入临床1/2期试验，2019年2月的中期数据显示9名SB-913入组病人IDS酶表达水平仅有略微提升，股价当天下跌31%。由于公司的体内基因编辑项目技术已经成熟，针对白蛋白内含子位点的ZFNs也已完成优化，因此如果想要往体内插入新的酶，只需要更换cDNA序列即可，这将加快新的产品线的开发进度。如果正在开展的临床试验能带来一些好的数据，将对公司体内基因编辑产品线带来整体的提升。
CRISPR体外编辑：CRISPR Therapeutics
CRISPR Therapeutics于2013年由CRISPR技术先驱Emanuelle Charpentier创办，总部位于瑞士，研发部门位于美国马萨诸塞州。2016年，该公司成为继张锋创办的Editas Medicine和Jennifer Doudna创办的Intellia Therapeutics之后第三家CRISPR上市公司。
公司目前进度比较快的CTX-001就是体外编辑造血干细胞，通用型CAR-T则是体外编辑T细胞，这些被编辑过的细胞经体外扩增后再回输患者体内。体外编辑基本都使用Cas9 mRNA或者蛋白，在体外增殖几代，mRNA和蛋白基本都已降解，细胞回输体内后因为预存抗体引发免疫反应的概率不大。5月初，欧盟批准了CRISPR的首个人体临床试验，用于治疗β地中海贫血。CRISPR Therapeutics/Vertex计划开展的CTX-001临床Ⅰ/Ⅱ期试验，在5月底被FDA暂停申请，但10月底又获得批准进入IND。
CRISPR体内编辑：Editas Medicine
Editas Medicine于2013年由张锋等人联合创办，同样位于美国马萨诸塞州。2016年2月，该公司成功在纳斯达克上市。公司的体内基因编辑产品线主要把重点放在遗传学眼病上面，这包括了Leber先天性黑蒙症10型（Leber Congenital Amaurosis Type 10，LCA10）、复发性眼部单纯疱疹病毒1型（HSV-1）感染，以及Usher综合症（又称遗传性耳聋-色素性视网膜炎综合症）2a型 （USH2a）。选择眼部疾病有一个好处，那就是可以在眼内局部注射Cas9和gRNAs。LCA10是进度最快的项目，公司已经在2018年11月获批FDA首例基因编辑临床1/2期试验。
CRISPR技术近来可谓麻烦不断，先是FDA暂停了CRISPR公司的CTX-001 pre-IND申请，随后Nature medicine杂志同一天发表了两篇文章提示CRISPR技术的潜在致癌风险。虽然公司发表声明称并未使用文章中所提及的方法（CRISPR Therapeutics）或者并未检测到基因编辑药物存在这类风险（Intellia Therapeutics、Editas Medicine），但是股价依然出现了下跌。总体来说，通过不断优化，CRISPR/Cas9已经能够在动物体内（尤其是肝脏和眼部）达到很好的敲除效率。目前关注的重点是，CRISPR到底有多安全。Editas在Cas9的安全性方面做了不少的努力，提供了不少有用的数据。当然，目前这些数据仅停留在体外细胞和动物模型上，在人身上到底会发生什么，要等临床试验初步结果才会知道。
国内代表公司: 博雅辑因
博雅辑因成立于2015年，是中国首家专注于基因编辑治疗的国家高新技术企业，其创始人及首席科学顾问魏文胜是基因编辑技术领军人物，也是CRISPR遗传筛选技术的奠基人之一。成立至今已经围绕基因编辑技术、T细胞及干细胞工艺、以及高通量遗传筛选等平台技术积累了十余项专利技术。2018年4月被生物技术顶级期刊Nature Biotechnology选出了十家被资本看好的技术密集型初创公司（A轮），并对它们的故事进行了报道，博雅辑因是其中唯一一家亚洲公司（上一轮，由华盖资本参与投资，近期，又完成了新一轮融资；欢迎留言，欢迎联系）。

四、未来机会展望
经历几十年的积累，十几年的沉寂与沉淀，基因治疗从“山重水复疑无路”到“柳暗花明又一村”，正在以更稳健的面貌重新走上历史舞台。就像抗体药不知不觉间完成对化药的逆袭一样，新型疗法终将迭代目前大部分如火如荼的小分子和生物制剂，除少数方向外，如肿瘤免疫治疗等，这是历史发展和技术进步的必然结果。目前看来，以基因和细胞治疗为代表的生物治疗技术将掀起医药领域的第三次革命。
我国基因治疗研究及临床试验与世界发达国家几乎同期起步，主要以肿瘤、心血管病等重大疾病为主攻方向。我国已经有2个基因治疗产品上市，主要用于头颈部的恶性肿瘤治疗。此外，我国还有近20个针对恶性肿瘤、心血管疾病、遗传性疾病的基因治疗产品进入了临床试验，其中在Clinical Trial网站上登记的基因治疗临床试验方案有70个，占亚洲基因治疗临床试验方案总数的46.7%。如中山大学等研发的重组人内皮抑素腺病毒注射液（E-10A）治疗晚期头颈鳞癌效果较好，目前该产品在中国和北美地区开展Ⅲ期临床试验研究，发展前景好。
高盛在2018年4月发表的《基因组革命》报告认为，在利用CRISPR研发新的疗法上，中国已经领先美国。对于CRISPR，中国有得天独厚的优势，去年，中国国家自然科学基金会为超过90个CRISPR项目提供了资金支持。而过去4年中，获得资助的此类项目超过了270个。截至2018年初，在已登记的测试CRISPR编辑细胞治疗多种癌症、HIV感染的临床研究中，中国占了九项，而美国，则仅有一项。这9项研究都由中国的顶级公立医院发起/赞助，估计共有超过80名患者正在接受这些基因药物的治疗。

五、问题讨论
“一次性治疗方法”的基因治疗是不是好生意? 2018年4月，高盛发布《基因组革命》的调研报告，通过分析了近年来生物技术公司的迅速崛起，认为基因疗法、细胞基因工程疗法和基因编辑最具吸引力的因素在于未来有望能提供‘一次性治疗方法‘，然而，这种疗法在复发性疾病与慢性疾病方面有着非常不同的前景。
长期以来，医疗保障系统大都围绕慢性疾病而建立，基于患者的治疗时间长短来收取费用。快速甚至是一次性治愈患者的商业模式并不利于长期利润，因为市场总体趋势将会是萎缩的，疗效太好反断药厂金脉。非常典型的例子就是吉利德公司与其丙肝“明星产品”Sofosbuvir与Harvoni，销售额在 2015 年达到顶峰125 亿美元，公司凭借能够治愈患者的药物在市场上赚得盆满钵盈，跻身全球TOP10制药公司，但由于大量超高治愈率同类产品争先上市，近年来治愈了90%以上的丙肝患者，市场急剧萎缩，在2018年吉利德的丙肝产品线的销售预计将低于40 亿美元。
基因治疗的主战场---罕见病—会迎来暖春吗？全球确认的罕见病大约有7000多种，但仅有几百种罕见病拥有获批的治疗药物，基因治疗在罕见病领域意义重大，NIH统计显示超过80%的罕见病是由单基因缺陷引起。对于罕见病，传统小分子药物通常是通过减轻症状而发挥作用，基因治疗拥有纠正基因缺陷的潜能，尤其对于单基因罕见病，提供一个潜在的治愈方案。我国人口基数较大，形成了罕见病并不罕见的特殊局面，全国2000多万罕见病患者的保障还仅仅出于初期阶段。
值得欣慰的是，近年来国家政策对于罕见病的重视程度逐渐加大并做出了多轮改革，在2018年5月，国家卫生健康委员会等五部门联合制定了《第一批罕见病目录》，包含了121种罕见病。2019年2月，国务院常务会议决定对批21个罕见病药品给予增值税优惠，参照抗癌药对进口环节减按3%征收增值税，国内环节可选择按3%简易办法计征增值税。2018年11月，NMPA发布48个境外上市临床急需药物，名单上大多为罕见病药物，以期待有20种罕见病药物将上市。由于我国和国外罕见病用药存在相当大差距，这可能是一个即将迎来“暖春”的领域。

转帖一篇好文，里头罗列数据可以自行百度：）

制药公司的未来：日本制药业的估值及分布规律
作者：自然视野

下表统计了2017年日本各主要制药公司的盈利能力及市盈率。我们藉此来观察市场的定价规律。

可以看出，大市值的公司，整体上平均毛利率更高，PE更高，说明更受市场青睐。
原因何在？在大部分人的心目中，小公司成长性难道不是更好吗，不该享受更好的估值吗？
你以为的不总是你以为的。真相总是藏在数据里。
老龄化不断加重的时代，医疗需求大增，医保总量增幅有限，控费力度加大，只做低水平仿制药的企业，产品标准化，没有定价权，只能拼成本，大部分逐渐死亡或被兼并，最后具有原料药和制剂一体化的企业才能生存。生存得相当辛苦。自然给不了高估值。
只有疗效更优的创新药，或者制造工艺高难度的品种才能带来竞争优势和议价能力。高毛利率的背后是高额的研发投入。日本大企业的研发投入都在营收的20%左右，#武田制药#、#第一三共#和#安斯泰来#每年投入数十亿美元进行研发。这些是小公司做不到的。小公司的最佳生存之道是，构建可以独当一面的技术平台。比如#参天制药#的滴眼液，#久光制药#的透皮贴等等，这些药企凭借一招鲜，依然活了下来并做出了名气。值得国内中小企业学。
据统计，创新药全流程花费，研发大概占20%，销售推广费用和品牌维护要占40%。小公司即便出来新药（First in class例外），大多也支付不起推广的费用。大企业则具有从初期研发-临床试验-生产-销售渠道全流程的经验及资金实力，更善于宣传自家产品优势，给医生提供更好的药学服务，强化了品牌效应，随着产品数量的增多，边际营销成本下降很快，规模优势明显。
另外，与信息产业不同，医药行业新品研发周期长，监管严，不会突然出现颠覆性产品，渠道建设专业性强、成本高。即使出现 CART 类的突破性技术，相关初创公司考虑到监管及渠道，也更倾向于和巨头合作或被并购。
以上几个因素就形成了现在的局面：大力投入研发，创新突出的企业受市场追捧，估值高。而纯仿制药企业，市值小，估值低。目前日本百强药企市场占比75%，中国仅仅23%，集中度提高空间巨大。但是，纵观日本药企，没有纯粹靠仿制药做到世界前列的，也没有完全放弃仿制药的纯粹创新大药企。销售管线就如同一条高速公路，创新药数量毕竟是有限的，如果完全放弃了仿制药，路上只跑几辆车，再牛X的产品，销售运营成本都会很高。
值得重点强调的是，近年来，无论在疗效上，还是利润率及估值上，生物药呈现出对化学药的压倒性优势。

日本生物药企业龙头是#中外制药#，是抗体研发制造及营销的先驱。2002年被罗氏控股后，单抗研发管线进一步加强。中外制药营收不及武田一半，2017年市值仅武田的六成，但2018年市值就超过武田雄踞榜首。科技是第一生产力，前沿科技领域的弄潮儿也是资本市场的明星。
单抗、细胞治疗以及基因编辑是医药领域科技进步的前沿，大规模工业化可期。未来中国医药领域的顶级市值公司，必然出现在在这几个方向重点布局的企业。就目前上市公司而言，$恒瑞医药(SH 600276 )$、#百济神州#、#信达生物#、$复星医药(SH 600196 )$ 子公司复宏翰林和$海正药业(SH 600267 )$ 子公司海正生物，处在第一梯队，有新药报产上市的只有恒瑞的PD1单抗和海正药业的阿达木单抗。#科伦药业#和#丽珠集团#起步较晚，也在追赶。再加上#百奥泰#、#君实生物#、#三生制药#和#金斯瑞生物科技#，这些企业都值得我们重点关注，密切跟踪研发进展。他们基本代表着中国制药业的未来，值得享受更高的市盈率。中国生物制药走的是梯瓦制药的路子，研发投入很大，做精做专，数千亿市值可期。华海药业属于纯仿制药公司，近些年研发投入4亿，处于第二梯队。合理估值不应太高。

中国和日本很多方面都极为相似。他山之石，可以攻玉。明白了日本制药业的估值分布规律，对我们投资国内制药企业极具参考价值。

这两天量能逐渐起来了

WDR5蛋白是何方神圣竟引得Celgene重仓TRPH-395
原创： 药饭  药渡  前天

2019年1月29日，加拿大一家新兴生物医药公司Triphase Accelerator与其大股东FACIT宣布与Celgene开展新的战略合作，Celgene将预先支付4000万美元用于获得许可引进TRPH-395的优先权，同时承诺高达9.4亿美元的未来研发和销售里程碑付款。据称这项交易是迄今为止加拿大药物研发机构临床前资产最大的一笔交易。

TRPH-395最初由安大略省癌症研究所（OICR）开发，是WDR5抑制剂，抑制表观遗传中组蛋白甲基化转移酶MLL1与其催化复合物WDR5蛋白-蛋白相互作用，目前处于先导化合物优化的后期阶段，用于治疗包括白血病在内的血液肿瘤及实体瘤。
一个临床前项目究竟有何魅力吸引了Celgene的BD们，开出约10亿美元的高价！TRPH-395通过直接靶向WDR5蛋白而抑制MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用，那么WDR5蛋白又是何方神圣？

图1. WDR5-MLL1（紫色）晶体复合物：WDR5蛋白属于WD40域重复家族（WD40-repeat）蛋白，WDR域含有圆环形状的七叶β-螺旋桨结构域，每个叶片各含有保守的丝氨酸-组氨酸（SH）和色氨酸-天冬氨酸（WD）序列。WDR5蛋白含有一个7叶β‑螺旋形成的中心空腔，贯穿上下。

----------
关于WDR5蛋白
目前对WDR5的研究，多数还是集中在表观遗传学研究领域内的与组蛋白甲基转移酶MLL1及SET1家族形成复合物所起的作用及其带来的生物学效应上。WDR5蛋白（图1）主要通过与MLL1组成核心催化复合物发挥调控作用。WDR5蛋白自身不具有催化活性，但它通过识别MLL1的Win序列，与其他蛋白构成MWRAD（MLL1，WDR5，RBBP5，ASH2L及DYP-30）核心催化复合物，催化H3K4甲基化，激活基因转录参与表观调控（图2）。最近的研究表明，WDR5蛋白也参与到其他生物学过程。如在人肺癌细胞A549中，WDR5蛋白能够调节p53信号通路相关基因表达。WDR5也可以激活自我更新基因的转录，引起胚胎干细胞自我更新。WDR5与MYC的相互作用，驱动肿瘤的发生。在乳腺癌细胞中，WDR5调节Notch基因的表达。在缺氧诱导下，WDR5也能与HADC3协同激活间充质基因表达。
----------
关于MLL1
提到WDR5蛋白，又不得不说组蛋白甲基转移酶MLL1。MLL1是组蛋白H3K4甲基化酶，在正常的胚胎发育和造血过程中发挥重要作用。在病理条件下，MLL1的基因易位表达产生MLL融合蛋白，使MLL1功能失调，引起下游基因异常表达而诱发疾病。单独MLL1蛋白对H3K4的催化能力较差，当其形成催化复合物MWARD后，催化能力提升。WDR5蛋白本身不具有催化能力，但作为介导MLL1与其他蛋白相互作用的桥梁分子，WDR5蛋白对MLL1的甲基转移酶功能发挥是必须的。利用小分子抑制剂阻断MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用，或突变MLL1和WDR5的其中一个，都能够有效抑制阻断白血病进程（图2）。TRPH-395就是通过结合WDR5蛋白而阻断MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用进而调控MLL1催化功能、发挥治疗作用。

图2：MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用抑制剂作用机制
---------
MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用抑制剂研究进展
MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用抑制剂的开发，目前都处于临床前研究阶段。进展较快的主要有三个研究单位：
第一家单位就是安大略癌症研究所（Ontario Institute for Cancer Research，OICR），OICR与MaRS Innovation合作成立了Triphase Accelerator公司，OICR是最早开展研究MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用小分子抑制剂的研究所。研究者首先通过荧光偏振法进行高通量筛选获得最初的小分子抑制剂WDR5-0101，然后通过结构相似性搜索和基于晶体结构的优化获得活性、理化性质及PK性质均有提高的小分子化合物OICR-9429（图3）。笔者猜测OICR-9429可能是TRPH-395，目前已经许嫁与Celgene。化合物专利WO2017147701A1，优先权日为2016.03.01，保护通式为（图4）：

图3：MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用小分子抑制剂

图4：专利WO2017147701A1中保护的通式结构

第二个研究单位是密歇根大学王少萌教授课题组，此课题组擅长对蛋白进行简化到短肽，最后将肽修饰为小分子。通过对三肽Ac-ARA-NH2进行氨基酸/非氨基酸突变修饰、构象限制及改善理化性质修饰，获得了高活性线肽MM-102及环肽MM-401及MM-589（图5）。化合物专利为US20130150309A1及US20110312997A1，并在中国进行专利布局。王少萌教授作为亚盛医药的创始人之一，WDR5抑制剂曾出现在亚盛医药的研发管线中，不过目前已经从管线中撤出，不知是对靶点还是对此类肽类抑制剂信心不足而被雪藏，值得进一步关注。

图5：MLL1-WDR5蛋白-蛋白相互作用肽类抑制剂

第三个研究单位是国内中国药科大学尤启冬教授课题组，此课题组长期从事蛋白-蛋白相互作用方面研究。该课题组在2016年发表的文章中（Eur. J. Med. Chem. 2016, 116, 1-8，Eur. J. Med. Chem. 2016, 124, 480-489.）报道了在WDR5-0102及WDR5-47结构的基础上进一步通过结构优化获得活性较好的苯甲酸酯及联苯类化合物DDO-2084和DDO-2117（图3），靶标活性与拟肽MM-102相当，细胞水平活性优于拟肽。笔者在国家知识产权局搜索到两篇关于WDR5抑制剂的专利：CN105175284B及CN108715585A。此项研究是否已与制药公司达成协议未知。

恒瑞医药今天收盘价在68.5元，总股本36.86亿，市场给予的市值是2525亿，营业收入（第三季度174亿）；
双鹭药业今天收盘价在26.09元，总股本6.85亿，市场给予的市值是178亿，营业收入（第三季度15.5亿）；
所以没有足够大的营业收入，如何能够支撑足够大的市值？如果双鹭药业营业收入达到100亿，市场将给予多少的市值？营业收入足够大，在方方面面的投入才可以加大，这才是良性循环，所双鹭药业放手去占领市场吧，市场占领了从哪里抠一抠就是利润：），迅速占领市场，拉高收入才是正道。

信息搜集进行交叉认证，看似纷乱复杂，如果自己去搜集，自己去观察其实很清晰：
第一，就是产品条线
第二，就是研发条线
第三，就是生产和销售条线
产品条线持续为公司不断扩大市场份额，从单一产品线“一药独大”到几个大品种开始发力，双鹭调整了十多年，从贝科能到来那度胺、奥硝唑、替莫唑胺胶囊、重组全人抗CTLA-4单克隆抗体注射液，老产品和次新产品线，预计将双鹭药业的营收推高到80亿到100亿，如此推算的？帖子里有搜集的信息。老产品和次新产品推高营业收入，新的再研产品也会速度加入战团。

营收达到80亿到100亿的时候，市场如何给双鹭定价？这就是徐总说的千亿市值的时候吧，我个人理解如果双鹭营业收入在百亿左右的时候是发生质变或者裂变的时候，因为进行研发和生产、销售的投入会随之加大，这样形成趋势就不得了。。。。。

信息搜集进行交叉认证，看似纷乱复杂，如果自己去搜集，自己去观察其实很清晰：
第一，就是产品条线
第二，就是研发条线
第三，就是生产和销售条线

通过梳理双鹭的产品条线以及未来研发的条线，当前投放市场的几个大品种，今明两年营业收入推高到80亿上市大概率时间，其中主力品种是来那度胺、奥硝唑、替莫唑胺胶囊，老主力品种贝科能如果能持续助攻，那么就会超越80亿了：）


1、来那度胺：未来的超级重磅品种，2018年2月上市（国内百亿市场规模，双鹭药业不仅开发国内市场，而且兼具开发国际市场，这就是挑战专利成功获取的红利）

来那度胺是由美国新基制药开发的原研抗肿瘤药物，2005年底获FDA批准上市，商品名Revlimid（瑞复美），临床用于多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合症，现已超越硼替佐米等一线治疗药物，成为全球治疗多发性骨髓瘤的TOP1药物。到2016年全球来那度胺销售额已达69.74亿美元，复合增长率高达102%；预计到2020年全球销售额可达100亿美金；专家预计到2022年，来那度胺将成为全球销售第一的药物。双鹭药业的来那度胺，突破专利限制获得上市（中生制药等国内企业申报的来那度胺或因专利限制被否），通过一致性评价，产品质量比原研更好，专利保护到2024年。2018年2月开始销售，目前销售形势良好，超过预期，详细见一季度预增公告。此外，公司正启动6-8种针对不同适应症的多中心临床研究，将持续对来那度胺进行深度开发。海外方面已经启动了美国的注册，将来可能打开美国市场。

来那度胺是沙利度胺的一个重要衍生物，是美国新基(Celgene)公司研发的第2代口服的免疫调节药物，其化学性质比沙利度胺更加稳定，具有更强的抑制血管生成和免疫调节作用，不良反应更小，对多种血液病和实体恶性肿瘤都有良好作用。目前主要用于多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征和套细胞淋巴瘤的治疗。新一代口服免疫调节药物，多发性骨髓瘤治疗指南首选方案地位，全球销售近82亿美元。来那度胺是Celgene公司研发的新一代口服免疫调节药物，2005年美国上市，主要用于多发性骨髓瘤（MM）、骨髓增生异常综合症（MDS）和套细胞淋巴瘤（MCL）等
。2017年全球销售81.87亿美元、排名第2。双鹭药业的来那度胺是按3.1类新药注册的。仿制药是没有专利的，双鹭药业有自己的专利的。挑战新基来那专利成功的。立生与新基比，具不同的晶型，不同的中间体，不成的合成工艺，当然就不是仿制药。咨询专业的朋友，我们知道仿制药不能有自己的名字，如果是仿制的来那度胺都应该叫来那度胺通用名字。而双鹭药业的来那度胺除了有通用名字，独立的名字：立生，适应症是多发性骨髓瘤，正在不断拓展适应症。与原研相比新晶型有更好的溶解度，利于吸收使生物利用度更加；可以更好地控制生产中的杂质，原料药质量标准更高，单杂均控制在0.1%以下，制剂产品质量符合国际最严格技术标准；生产过程中不使用苯、四氯化碳等有毒溶剂，安全环保。以上优势确保了立生产品的高品质！

从生命中不能承受之轻，谈谈双鹭药业来那度胺国产化后的预期（销售预期40亿）
**今日话题2017-11-06
生命中有太多事，看似轻如鸿毛，却让人难以承受。
近期一则消息让鹭粉激动不已，$ 双鹭药业 ( SZ 002038  ) $3.1类新药国产来那度胺已经完成了" 三合一 "评审，进入上市前最后一步，CFDA在审批！
为什么来那度胺如此受到万众瞩目呢？ 多发性骨髓瘤（MM）在中国的发病率约为十万分之二，已经超过急性白血病，位居血液系统恶性肿瘤发病率的第二位。发病年龄中位数位于 60～65 岁之间。并且，近年来发病率有进一步增长的趋势。第一源于诊断技术的进步，误诊漏诊减少，第二源于人类生存条件改善和寿命延长。因为目前MM的关键治疗药物就是来那度胺，所以众多投资者对此已经做出了各自的乐观预测。
**前辈已经预测过国产来那度胺未来市场空间了： 新基公司来那度胺产品占据整个 MM 治疗市场约 66% 份额，去年全球销售额 69 亿美元。而从国内现状来看，若按每年 7 万人的就诊数量，以新基公司的每年 60 万元的均价计算，国内多发性骨髓瘤用药市场容量达 420 亿元，公司产品获批后如果定价为原研价格的 40%，国内市场空间将突破 168 亿元。·注：浅色字体为其他学者观点，不代表笔者态度·
笔者对此有不同看法。决定一个国内新药销量多少取决于五大关键性因素：①药物的适应症，②药物是否进入国家或者地方医保目录，③药物国产化后的降价幅度， ④药物全疗程的总价格，
⑤使用该药物的患者数量。
·1·就目前全球最新研发进展来看， FDA 允许来那度胺用于以下疾病：①多发性骨髓瘤（MM），②骨髓增生异常综合征（MDS），③套细胞淋巴瘤。有人可能会提出疑问，CFDA 呢？呵呵，目前决定全国医院标准治疗流程的不是 CFDA，而是中华医学会血液分会。每年会更新《临床诊治指南》，有兴趣的小伙伴可以在当地新华书店看看。而 FDA 的治疗方案本来就属于循证医学已经证明了的事，国产化后，中国医院要做的只是四期临床，验证国产来那度胺大规模使用后是否存在人种差异。目前，MM的基本诊疗方案仍然是旧的。 传统化疗方案：马法兰和环磷酰胺联合化疗。估计年底以前，中华医学会血液学年会后很快会有变化。
·2·有小伙伴会再有疑问，新基公司的原研药为什么每年在华销售额只有人民币 2 亿元。很简单，今年夏天以前，进口来那度胺就没有进入全国或者地方医保目录，无疑限制了该药物的使用。如果没有医保报销垫底，2016年，自费使用进口来那度胺每年人均花费人民币60万元，普通家庭负担不轻。
另外需要注意，可能新基公司自身在国内学术推广不够，可以用一组简单数字来比较。笔者根据2016年度中美制药行业上市公司公开财报比较：各公司销售费用／营业收入的比例。如果越小，说明市场推广力度越弱。

从上图可以发现，梯瓦制药只是美国仿制药龙头，学术推广非要比辉瑞低尚可理解，新基制药的新药研发力度大得多，为什么学术推广费用却和梯瓦制药近乎相同呢？而看看中国制药公司龙头，$ 恒瑞医药 ( SH 600276  ) $的销售费用高得惊人，所以，新基在华营销失败是必然的。而在既往历史中，双鹭药业的销售费用也很低，所以，希望我们看到明年财报时，双鹭能加大营销和学术推广力度，毕竟，目前不是‘’酒香不怕巷子深‘’的时代了。
因为中国国内新药处方权仍然掌握在医院手里，这就是日益增长的医疗需求和执业医生数量有限增长，所产生的矛盾。这也解释了销售费用高低对于制药企业生存发展的重要性。从国产新药" 埃克替尼、康柏西普、阿帕替尼 "纷纷进入《医保补充目录》，国家对于国产新药早日分享医保市场的态度是大力支持的，国产来那度胺进入医保目录的可能性几乎为100%。
·3·当然，不论是国产1类还是3类新药进入医保目录前，肯定会遇到谈判降价。降多少，降价后能不能覆盖绝大多数潜在患者，实现以价换量，这是一个值得探讨的问题。

从国产新药" 阿帕替尼和埃克替尼 "历年销售数据来看，上市前几年销量增长非常迅猛。所以，可以大致预料的是，来那度胺作为临床医学急需的新药， 单品种药品上市后第二年相对于第一年，营收增长率大于500%也不会让笔者奇怪。
·4·因为新基的原研来那度胺已经降价到全疗程均价27万元。那么，国产来那度胺能有多大降幅呢？

考虑到上图中，国产新药降价幅度相对较小，进口新药降价幅度相对较大，以原研来那度胺降价后全疗程价格为标准。国产化后的来那度胺即使全疗程价格即使降价到10万元，也是有利润的，医保完全可以承受。
·5·如果降幅有如此巨大，而在国内，MM 每年新发病数为 2.6 万。 而MM自然病程 6-12 月，传统药物化疗后，中位生存期可达 3-5 年，新药应用后，MM 患者的生存期已延至 5-10 年，有的甚至超过 10 年。最后死亡原因为感染、出血和肾功能不全。即使不计算每年30万MDS新发病人数，也不考虑每年数千套细胞淋巴瘤新发病人数。MM第一年存活下来病人数+第二年新发病人数=5.2万人。可以预料其中大部分病人将享受国产化带来的福利，即使只有4万人使用，最少将带来40亿营收（按 10 万元计算）。加上双鹭药业原有业务按照21PE（医药行业平均市盈率）计算，大家可以轻松对双鹭药业估值了。

2、奥硝唑：重磅品种（销售巅峰也可能高达40亿元）

奥硝唑（ornidazole）制剂是第三代硝基咪唑类药物，最早由美国研制成功，后转让给瑞士罗氏公司，1977年首次上市。国内奥硝唑市场大约80亿规模，仿制药厂家众多，但有局部疼痛及静脉炎等不良反应，这是由于国内制剂技术落后造成的：奥硝唑只能在酸性环境下才能保持较好的溶解性，而较低的PH值（酸性环境）导致了局部疼痛及静脉炎的不良反应。双鹭药业新药奥硝唑获批年销售可能超过40亿年末双鹭药业传出喜讯：国家药品监督局网站—国内药品—46.奥硝唑注射液 (86900148001313 北京双鹭药业股份有限公司 国药准字H20183495)、48.奥硝唑注射液 (86900148001320 北京双鹭药业股份有限公司 国药准字H20183496)。一、奥硝唑年销售可能超过40亿奥硝唑与替硝唑、甲硝唑、吗啉硝唑同为硝基咪唑类药物，抗菌谱是厌氧菌，常见抗生素药物并不能替代奥硝唑。奥硝唑注射剂首家通过一致性评价。如果双鹭药业奥硝唑小水针定价是80元/支，由于奥硝唑注射剂国内药企BE无进展，即使立即开展BE到顺利通过一致性评价也需要24个月，保守预测双鹭占领50%的国内奥硝唑注射剂市场，销售巅峰也可能高达40亿元。二、奥硝唑无医保报销困扰和新药使用风险拿豪森药业吗啉硝唑注射剂高定价销量低来说事。其实，吗啉硝唑注射剂2017 年才进入医保谈判品种，临床医生也对于新药使用非常谨慎，而双鹭药业奥硝唑小水针显然无医保报销困扰，也无新药使用风险。三、奥硝唑注射剂原研药未在国内上市由于奥硝唑注射剂原研药并未在国内上市，注射剂一致性评价进展缓慢，所以5年之内无集中采购压力。四、无“4+7”集中采购压力由于甲硝唑注射剂和替硝唑注射剂，遭遇了降价死。所以，低价策略在4+7集中采购压力之下并不是扩展市场份额的好办法。五、最严的国际标准双鹭药业公司研制的奥硝唑注射液依照ICH指南要求制定了全球范围内最严格的产品标准及限度，将注册标准提高到发达国家药典（USP、EP、BP、JP等）水准。该品种上市后将是双鹭药业近几年的主力品种之一。定价可能高于其它厂家。

3、其他品种：（2016年替莫唑胺胶囊25亿的市场份额）
其他已上市品种：公司已上市品种还有替莫唑胺胶囊（二仿）、纳维雅/注射用三氧化二坤（俗称砒霜仅2家批文）、扶济复/重组人碱性成纤维细胞生长因子（一类新药7家批文）、欧宁/注射用胸腺五肽、欣吉尔/白细胞介素-2（二类新药）、迈格尔/注射用重组人白介素-11（二类新药）、立生素/重组人粒细胞刺激因子注射液（二类新药）、欣复诺/阿德福韦酯胶囊（化药）等。

其他未上市品种：待批生产的还有腺苷蛋胺酸、还原性谷胱甘肽、替莫唑胺25mg。在研项目还有ADCC增强型曲多珠单抗、德谷胰岛素、利拉鲁肽、长效EPO等项目。申报临床的还有门冬胰岛素、长效重组人促卵泡激素、重组人促卵泡激素。即将开展BE研究的有利代沙板、替诺富韦酯、瑞格非尼等。
一致性评价品种：已经完成一致性评价的品种有来那度胺、替莫唑胺、替诺福韦、伊诺肝素；预计2018年完成一致性评价的品种有氯雷他定、阿德福韦酯、利伐沙班、培门冬酶、替米沙坦等
。
这里注意：2016年替莫唑胺胶囊25亿的市场份额：）隐形的大品种。

替莫唑胺最早由英国阿斯顿大学研制，后由德国先灵葆雅制药获得，该产品先后上市胶囊剂和注射剂两种剂型。 注射用替莫唑胺目前已在欧盟、美国和日本等多个国家和地区上市，国内早前仅有替莫唑胺胶囊剂获批上市。目前为止，双鹭药业(SZ002038)已经完成BE，是市场光脚者。
除恒瑞医药的注射用替莫唑胺获批上市外，国内尚无其他公司提交替莫唑胺注射剂的上市申请。带量采购对光脚者有利(通过一致性评价 、 但市场份额少)，带量采购主要针对化学仿制药 ，对生物类似药 、 创新药影响不大 ， 对化学注射剂影响暂时不大。替莫唑胺胶囊2016年国内总销量25亿元。除了进口药，国内只有$天士力(SH  600535  )$ 帝益药业卖了11.9亿，$双鹭药业(SZ 002038 )$ 卖了0.17亿。投资者质疑双鹭药业2018年Q1营收高增长 的原因时，忽视了这个大品种。据不完全统计，双鹭药业的替莫唑胺胶囊 2018年Q1同比增长70%，是一个被机构研究者忽视的高增长大市场空间品种。更为重要的是，双鹭药业早已开展替莫唑胺一致性评价工作，而天士力帝益药业却试图申请一致性评价豁免临床试验笔者推测天士力很难获批。即使获准豁
免生物等效性试验，双鹭药业替莫唑胺取得一致性评价后，可以轻松突破“一品两规”限制，进入各大医院抢夺市场份额。

4、 重组全人抗CTLA-4单克隆抗体注射液 又一个十亿美元以上的销售额的大品种

根据施贵宝2017年年报，本品2017年全球销售额为12.44亿美元。 黑色素瘤是最具侵袭性形式的皮肤癌，其恶性程度高，转移早，预后差，在皮肤疾病领域死亡率最高，是最危险类型的皮肤癌。据有关资料介绍2013年国内的新发病例数超过10000人，年增长率约3-5%，黑色素瘤是目前恶性肿瘤中发病率增长最快的疾病之一。在中国该种疾病长期不被认识和重视，很多患者错失了早期治愈机会，一旦出现转移，5年生存率直线下降。

我公司获批的重组全人抗CTLA-4单克隆抗体注射液与百时美施贵宝公司上 市的Ipilimumab的一级结构相同，高级结构、理化性质与生物学活性、动物体内 药效、毒理表现等高度相似。 近年来的免疫检查点药物崭露头角，效果令人瞩目，至今全球已有6个免疫 检查点抑制剂获批上市。针对黑色素瘤的免疫检查点抑制剂包括抗CTLA-4单抗 Ipilimumab、抗PD-1单抗Nivolumab和Pembrolizumab。目前我国尚无任何免疫 检查点抑制剂上市。百时美施贵宝的Ipilimumab于2013年在中国获得临床批件， 目前尚未上市。