大格局之医改：医药革命从此开始

2.4、药学一致性评价：原料药、辅料及工艺- 一个都不能少

原料药：API好，药才好

制剂中原料药（即有效活性成份，API）作为药效功能的载体，对药品的疗效有着极为重要的影响。虽然目前国内在大宗原料药领域如抗生素、维生素、激素类已经在全球占据重要位置，但在工艺水平、质量控制等领域同国际先进水平仍有一定的差距。据不完全统计，虽然截至2014年底，我国向美国FDA递交的DMF文件达1741件；截至2015年2月，我国原料药获得EDQM COS/CEP认证608个，但是另一方面，截至2016年2月共有41家中国大陆原料药生产商和5家香港原料药生产商被列入FDA的进口警示名单，表明上述厂商在生产、质量控制等领域仍存在一定缺陷。

在一致性评价中，不同来源的原料的合成工艺不同，导致原料的溶解性、晶型、粒度和杂质情况均可能存在差异。以原料粒度为例，对于难溶性药物其溶出过程往往为吸收过程的限速过程，则粒度与药物的吸收就可能存在一定的关系。颗粒原料越小表面积越大，溶出越快，则吸收越好。

辅料：角色很重要

药用辅料是在生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分外，在安全性方面已进行了合理的评估，且包含在药物制剂中的物质。随着现代制剂工业，尤其是药物传递系统的发展，药用辅料已经由传统的惰性赋形剂发展为多功能的、提升药物制剂安全性、有效性和质量稳定性的不可或缺的组成部分。另一方面，国内辅料的质量、法规监管同国外尚有一定的差距，此前的一些药害事件如齐二药事件等均和辅料出现问题相关。国内部分企业往往也存在开发阶段和正式生产阶段所使用的辅料不同的现象。

在药物的处方匹配中，使用的辅料种类不同、或者种类相同但型号不同、或者使用的辅料品型、粒度存在差异，均会影响药物后续在体内的行为。

工艺：运用之妙，存乎一心

如果说原料药和辅料/包材的处方配比是一致性评价的物质基础，那么生产工艺则是一致性的技术基础。显而易见，不同的工艺将直接影响后续制剂产品的质量和性质。值得注意的是，原研药的关键工艺、关键辅料的质控标准往往是企业的的机密，同时因原辅料来源、生产设备的不同，处方 / 辅料 / 制剂工艺很难与原研达到一致，往往通过保证体外多条溶出曲线的一致性来保证体内的生物等效，从某种程度上而言，体外溶出试验可以看作体内BE试验的预试验。

体外溶出试验：检验药学一致性的快捷方式

固体制剂口服给药后，药物的吸收取决于药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透。由于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响，因此，体外溶出度试验有可能预测其体内行为。建立体外溶出度标准的目的是保证药品批间质量的一致性，并提示可能的体内生物利用度问题。篮法和桨法是目前最常用的溶出度测定方法，具有装置简单、耐用及标准化的特点，适用于大部分口服固体制剂。

根据药物的溶解性和渗透性，依据下生物药剂学分类系统（BCS）可以将口服制剂分为四类，作为制定体外溶出度质量标准的依据，也可用于预测能否建立良好的体内-体外相关性（IVIVC）。特别是对于低溶解性-高渗透性药物（2类），溶出是药物吸收的限速步骤，有可能建立较好的体内外相关性。对于此类制剂，建议在多种介质中测定溶出曲线。

2.5、BE试验：临床试验基地数量不足制约整个一致性评价 

临床试验基地：BE试验中，临床基地的稀缺是供给端紧缺的重大问题。据药物临床试验网机构数据库显示，机构数目有501个（都经过CFDA认定），目前有资质从事BE研究的临床试验GCP机构数量仅为100多家，加之CFDA严格核查临床试验数据造成的成本大幅上升和风险增大，GCP承接BE试验研究的积极性下降，现有BE研究资源无法完成大幅超量的研究任务。若按现有的BE试验基地每家1年接5个项目来计算一年也就能做500个项目，远低于潜在的BE项目的数量，临床基地供给严重小于需求的情况也带来了较为确定的投资机会（后文会有详细分析）。从临床试验基地的后续供给上，我们预计国家后续会对临床试验基地采取放开的政策。

此外，从目前的获批程序来看，申报临床基地的条件及申报和审批流程较为复杂，在临床核查导致临床试验趋严趋紧的情况下，相关医院新申报临床基地的医院也受到了很大影响。

按照企业研发制剂的规律，一次性通过BE并不容易，需要进行工艺调整优化的过程。从国外的经验来看，企业在申报仿制药注册前，往往可以开展一些“预BE”研究，通过小样本的人体试验，初步判断工艺的可行性，而我国并无此管理机制。综合上述考虑，我们预计不排除CFDA后续可能会从以下几方面增加临床基地资源的供给：1）允许非医疗机构（如CRO等）开展相关研究；2）增加和其它国家和地区临床试验的互认。目前CFDA已经认定台湾台北荣民总医院、三军总医院、台湾大学医学院附设医院、林口长庚纪念医院等四家医院的临床试验数据可用于大陆地区的申报注册，未来不排除认定的临床试验基地的数量和所在地区会继续增加。但值得注意的是，该项规定也对CFDA后续对境外临床试验数据后续的核查提出了要求。总体而言，上述两项措施对于缓解当前GCP基地少的矛盾、提升BE研究质量有积极意义。

2、企业篇：任务重、时间紧的评价之路

2.1、一致性评价概览

一致性评价的 “三重境界”

从药品质量和临床治疗的角度看，药品的一致性评价可以包含三个层次：1） 体外药学一致 ：主要指药品的理化性质如活性成分、剂型、规格用法用量和适应症等，可以通过体外溶出试验进行评价；2） 体内生物利用度一致 ：主要指口服药物进入人体后药物代谢动力学的一致，可以通过生物等效性试验进行评价；3） 临床疗效一致：即治疗效果的一致，必须通过和原研药的临床试验对比方能得出疗效一致的结论。

一致性评价的方法与手段：体外 or 体内？

从一致性研究的方法手段上来看，目前被采用的生物等效性研究方法包括体内和体外的方法。按方法的优先考虑程度从高到低排列依次为：药代动力学研究方法、药效动力学研究方法、临床比较试验方法、体外研究方法。本次仿制药一致性所提倡的生物利用度试验（BE）即属于药代动力学研究方法。

一致性评价的“路线图”

从总体上看，在一致性评价当中，企业首先要衡量某一品种通过一致性评价的投入/产出比，来决定是否要进行一致性评价。项目立项之后获取参比制剂，办理一致性进口的相应手续，然后开展药学研究、体外溶出度试验（非必须步骤），再做人体生物等效性试验，最后把资料整理好进行申报和审批。

2.2、品种选择的难题：to be or not to be？

从品种选择上看，鉴于国内多数化药制剂企业均有数量不一、获批或在售的口服制剂及文号，考虑到一致性评价的成本，对于多数企业来说必须要对旗下的品种进行取舍，决定某一品种是否进行一致性评价的因素主要包括以下几方面：1）市场层面：该品种的市场规模、竞争态势或后续市场格局；2）技术层面：一致评价的难易程度（自身产品的质量、参比制剂获得的难易程度）；3）经济层面：企业所花费的人力、财力和物料成本等。可以预料的是，企业对于自身的主力产品（如泰嘉之于信立泰、阿乐之于嘉林药业）是在一致性评价中必保的品种，对于部分竞争较为激励、营收占比不大的品种很可能会放弃此次评价。如果说之前制剂企业在手的诸多批文是公司的“财富”的话，那么随着一致性评价的推出，“财富”的“保有成本”将大幅上升，甚至有可能成为企业的“负担”，。从整个行业的角度来看，若2018年化药制剂的一致性评价若能如期完成，则部分企业的“僵尸文号”和“小品种”将大幅减少，多数制剂的集中度将会有所提升，从而达到整个仿制药行业去产能和产业升级的目标。

2.3、参比制剂：敢问“药”在何方？

参比制剂：参比制剂首选原研药品，若确实无法获得原研药品或有证据证明原研药品不适合评价方法要求时，也可以选用国际公认的同种药物作为参比制剂。

（一）首选国内上市的原研药品作为参比制剂。如原研企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口原研药品作为参比制剂。若原研药品未在国内上市，可选择在国外上市的原研药品。优先选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的原研药品。

（二）国际公认的同种药物首选国内上市药品。如企业同时有进口和地产化药品的上市许可，优先选择进口药品作为参比制剂。若国际公认的同种药物未在国内上市，则选择在欧盟、美国上市并被列为参比制剂的同种药物。

（三）参比制剂的质量及均一性应满足药品评价要求。

参比制剂的产生过程则有多种途径，例如药品生产企业、行业协会、原研药品生产企业、国际公认的同种药物生产企业等作为申请人或推荐人，参照《普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则》，通过备案、推荐、申报等方式产生。

值得注意的是，受以前药品申报和审批的影响，目前国内存在大量的改剂型、改规格、、改酸根/碱基等独具“中国特色”的品种，缺乏与之对应的原研药，使得在一致性评价中确立上述品种的参比制剂成为一大问题，目前仍尚未见相关的细则等规定出台，但我们预计即使原研药没有相应的酸根、碱基或剂型、规格的产品，仿制药企业还是需要选择相应的原研药来做参比制剂。因为药品口服进入人体后人体吸收的不是盐，也不是晶型和其他络合物，吸收的还是最后的分子形式，也即只有分子的形式才能够透过细胞膜被吸收，所以原研药、仿制药、改过的剂型都是以分子形式透过的。从这一角度而言，改剂型、改规格、、改酸根/碱基的仿制药大概率仍需选择对应的原研药做参比制剂。

进口原研药品申报参比制剂，申报者需同时提交生产证明、销售证明、出口证明等证明文件，及进口原研药品与其原产国上市药品一致的承诺书。原研地产化药品申报参比制剂，申报者需同时提交原研地产化药品与原研药品一致的相关证明材料。已在中国境外上市但尚未在中国境内批准上市的药品，用于药品注册中的对照研究或仿制药一致性评价中的参比制剂的，其申请者可以通过一次性进口的方式进入国内，但申请一次性进口需提供所申请进口药品国外已获准上市证明及合法来源证明文件（购货发票，或药品生产企业出具的赠送证明等）。进口临床试验对照药品的，还需提供该药品说明书、质量标准、出厂检验报告书，但要求拿到质量标准、出厂检验报告等的要求其实较为苛刻，未来不排除对上述标准进行调整的可能。

1.3、回顾以往，政策推动下的医药产业升级一直在推进

鉴于国内医药产业的现状，国家层面从2000年其就不断从流通、生产等环节推动行业的整合兼并，GMP、GSP等相关强制认证工作不断推出，不断淘汰技术落后的中小企业。近年来更是从上游的研发领域推动的行业的整合。我们认为，在众多行业“去产能”的大背景之下，仿制药一致性评价只是医药行业监管部门推动产业升级和行业整合的措施之一。但由于国内医药企业多数以仿制药为主，该项措施几乎涉及国内所有的化药企业，在某种程度上一致性评价短期内可以说是对国内制剂企业影响最大的政策。

1.4、展望未来，仿制药一致性评价将去劣存真，深刻影响行业格局

横向整合：品种去劣存真，药企优胜劣汰，整合并购潮又起

从2006年至今，医疗保健行业每年的并购数量基本呈现逐年上升的态势，“并购”成为医药行业乃至a股市场热点。据不完全统计，2015年全年医药行业总共有319起并购，大幅超过去年。

从宏观经济看，国内经济面临去产能、调结构和转型升级的压力，但需求和增速却逐渐放缓，工业企业利润增长空间不断受到挤压，并购和外延式扩张成为很多企业实现增长的重要途径。自上而下的政策推动也加速了各行业的整合，去年工信部联合12部委下发指导意见，引导包括医药在内的重点行业开展兼并重组，提高资源配置效率。就医药行业而言，受新医改制度红利边际效益递减、新产品的研发申报越来越难、新版GMP改造成本不断提升、医药流通市场逐渐规范化、行业增速下行等系列因素的影响，导致药企的内生性增长受到了一定影响。大型医药企业集团医药如上市公司等纷纷凭借规模、资本的优势通过并购的方式加快自身产品线的拓展，整合渠道资源，扩张企业规模。

可以预计的是，随着一致性评价工作的推进，绝大多数药企出于成本和收益的考量都将面临品种乃至企业生存的抉择。一些小品种必然会被主动放弃，进行一致性评价的品种预计也有相当大的一部分无法达到一致性的要求，未来的品种集中度必然上升。同时，在医保控费和招标降价的大背景下，规模效应也越发重要。中小药企将有望被整合兼并并入大型集团，一致性评价推进过程中不排除品种和行业的集中度迎来一波上升期。

从品种来看，以首批292个品种为例，根据相关统计，其中5.8％的品种需要做仿制药一致性评价的批准文号在 300 个以上，有 7 家企业批文数量超过 100 个。我们预计在后续的一致性评价中，一方面“强者恒强”的格局有望成为主流（若某个厂家占据绝对主导但市场规模有限的品种，排名靠后的厂家很有可能放弃该品种），另一方面也不排除部分企业在某些品种上存在“弯道超车”的机会（市场份额居前的厂家出于自身产品线的考虑放弃该品种，排名靠后的厂家通过一致性评价后有望后来居上）。此外，对于市场规模较大的品种，若现有数个厂家已经占据一定市场份额，预计厂家主动放弃该品种的可能性不大，后续维持现有竞争格局的可能性较大。但总体而言，由于此次一致性评价中选择原研药作为对照，对于外企而言总体形成利好，但国内企业在市场格局的重塑中也不乏机会。

纵向创新：仿药难度提升，新药再迎利好，创新研发风将至

同仿制药的开发相比，创新药的研发需要巨大的资金投入和强大的研发实力作为支撑。此前，一方面国内制剂研发的人才较为稀缺，另一方面鼓励新药研发的各种配套激励措施也不完善。但近年来，大量海归归国人员不断创业，百济神州、贝达药业等企业的成功也形成了良好的示范效应。制度层面上，国内对于新药研发的资金和政策鼓励不断完善，例如新药审评快速通道逐步建立、1类新药逐步纳入各地医保等也在很大程度上鼓励了新药的研发。

另一方面，随着药品注册审评制度的改革，从投入端来看，仿制药的门槛逐步提高，对疗效的要求更加苛刻；另一方面，此前颇受药企重视的3.1类“新药”等类别在注册新规中已经不再享有新药保护期，以前通过“首仿+药品招标”形成和原研品种共同垄断市场的局面将大为减少。此外，从定价机制来看，虽然未来招标降价仍是大趋势，但患者对于高端自费药的支付能力却在不断提升。即使上市后纳入医保，创新药也同样享有一定的自主定价权，通过“创新溢价”来降低行政降价的负面影响。因此，在制度和市场的共同驱动下，药企对于创新药的研发的热情逐步升温。

如果创新药开发成功，良好的竞争格局将为企业带来巨额的垄断利润和估值的显著提升。对国内企业而言，结合当前国内临床需求，在国际新药产品基础上开发药效和安全性相似的药物（Me-Too），或更好的新药（Me-Better）是目前比较切实可行的创新路径。在生物药的某些特定领域（如PD-1领域），国内企业如恒瑞、信达等研发实力已经达到国际先进水平。在当前国家鼓励创新、为创新药审批开辟绿色通道等政策的推动下，创新药的研发和审评周期有望进一步缩短（盐酸埃克替尼申报上市仅用时10个月），从而有效延长产品的有效生命周期。

总体来看，自2015年以来，药政审评审批领域的政策密集出台，诸多措施对不同药企有打压亦有扶植。我们认为在诸多政策的推动下，医药行业未来几年将真正进入变革的时代，仿制药一致性评价只是企业面临的大考之一。此外，从国内外药政部门的监管历史来看，无一例外，都是从仅注重药品的安全性向注重药品的有效性过渡。在医保控费的大背景下，注重药品质量、提高药品的有效性也是提高医保资金使用效率的重要途径。