转一个旧闻，重庆啤酒，转引清华大学水木BBS STOCK版

本人有些生物医学知识，仔细研究过这个股票，也就值10来块钱，信这个疫苗且坚持到最后的肯定输的连裤子都没了：

（1）治疗慢性乙肝的难点在于如何打破免疫耐受，真正激发CTL的功能，迄今为止慢性乙肝免疫耐受的机理尚不明了，而此疫苗设计思路（直接用表位激活T细胞）很早就被证明无效了。吴玉章的疫苗结构是2个棕榈酸＋TT830-843＋HBcAg18-27＋PreS2 18-24，而美国cytel公司（挂靠scripps研究所，免疫学世界顶尖研究所）很早就设计过一个疫苗cy-1899，其结构是2个棕榈酸＋TT830-843＋HBcAg18-27。cytel公司1995年发表在JCI的论文（附件1）里阐述了小鼠实验和初步的人体实验的结果，确实能激发一定程度的CTL反应，但后来cy-1899在大规模临床实验中被证明无效，cytel公司也被另一家公司收购，cy-1899最后不了了之。吴玉章的论文（见附件2）阐述了他的疫苗对正常人和乙肝患者PBMC的体外实验结果，此疫苗只是在cy-1899后面加了一个PreS2 18-24，PreS2 18-24是一个B细胞表位，其主要作用是激活B细胞及其相关的体液免疫。吴的论文中测试了cy-1899和cy-1899＋PreS2 18-24对CTL激活的程度（Table3、Table4），同剂量下cy-1899＋PreS2 18-24确实比cy-1899活性高一些，但高不到一倍，而且cy-1899的相对低活性可以用提高剂量来补偿，显然实验设计对于cy-1899＋PreS2 18-24和cy-1899的活性比较是不够的。至于为什么cy-1899＋PreS2 18-24活性相对高，吴教授只是说他的构象好，学生物的都知道，当你不知道如何解释一个蛋白或多肽的功能变化时，构象变化是常用的托辞，就像用“思想变化”来解释一个人的行为变化，正确的废话而已。个人觉得cy-1899＋PreS2 18-24活性相对高可能是因为加上7个氨基酸后多肽变得更稳定，因为多肽越短，越容易降解。如果这真是什么重要的发现，我想吴教授是不甘心发到World J Gastroenterol这种烂杂志上的吧，此文引用者寥寥且多为国内的文章还有吴教授的自引，更是侧面体现了该文章的水准。

（2）体外细胞实验结果一般，动物实验结果也未曾披露，至于吴玉章用多少多少只转基因小鼠做实验被人吹捧更是可笑，谁开发新药不是几百只几百只老鼠地做？HBV只能侵染高等灵长类动物，慢性乙肝目前没有好的动物模型是不争的事实，目前主流还是表达乙肝病毒全蛋白或者部分抗原的转基因小鼠，根本无法模拟慢性乙肝中HBV反复侵染的过程。如此动物模型筛选出来的药物，不能说一点戏没有，但寄予太高期望是不行的。目前有人尝试用WHV侵染的土拨鼠做模型，WHV是一种很类似HBV的病毒，也许能给慢性乙肝药物筛选带来新的曙光。

（3）临床试验也有不少问题。I期临床主要关注药物的安全性，过了I期临床只能说明该药物短期内对人体没有明显的毒副作用，长期的安全性还有待观察，所以当初过了I期就开始宣扬怎么怎么有效，无非是想拉人抬轿而已。IIa期做了40多个病人，实验组20个，每种剂量10个，结束后发现无效，股价暴跌。后来爆出消息说吴教授经过2年的长期随访发现10个病人中有2-3个E抗原转阴，至于每个病人的具体情况也未见披露。且不说E抗原自然转阴率5％-15％，这些病人当初经过治疗无效后，2年内都会坚持不用其他药物治疗么？吴教授发现的这几例E抗原转阴背后的原因是什么我们不得而知，虽说券商报告也说这没有统计学意义，但却在文中有意无意地诱导读者，研究员要么专业水平欠缺，要么有其他的目的。IIb北大组已经完成了76周的实验，目前已进入揭盲和数据统计阶段，但我要说的是IIb北大组的实验设计看来有些问题。首先，目前治疗乙肝公认效果最好的药物当属长效干扰素，HBV DNA转阴率（铜牌率）高达60-80％，E抗原转阴率（银牌率）可达40％-50％，S抗原转阴率（金牌率）可达5％-10％。北大组的实验只是用安慰剂做对照，而没有拿长效干扰素作对照，或许是信心不足，目前知道的揭盲前的初步结果显示329例中没有金牌，其他指标比长效干扰素差一些。

重啤前两天出公告说要向FDA申请IND的3期，简直是开国际玩笑，要么佳辰管理层专业水平堪忧，要么重啤另有目的。首先，之前佳辰没有和FDA有过任何的沟通，直接向FDA申请3期，人家根本不会理你，国内也从来没有直接申请3期的先例。国内药企向FDA申请临床试验的不少，能跳过1期直接做2期已经可以拿出来大吹特吹了，如一些中药企业，因为中药已经在中国用了几百上千年了，1期关注的毒副作用已经经过长时间的检验没有问题。另一个例子是上海泽生，其团队都是优秀海归，从研发到临床都是具有国际规范的，他们研制的治疗慢性心衰药物重组人纽兰格林已完成国内2期临床并取得了很好的疗效，目前已开展国内3期临床，他们去FDA也不过是申请2期临床而已。其次，IIb期北大组实验设计的缺陷导致其基本不可能过FDA的审查关。若一个适应症已有有效的药物，FDA对于新药强调的是优越性和互补性原则，即新药必须被证明比现有的药物疗效有明显的提升或对现有药物有互补的作用，而中国药监局则可以接受非劣性原则，即新药的疗效不比现有药物差即可。用安慰剂作对照而不用长效干扰素或其他乙肝主流药物作对照，佳辰的申请很轻易地就能被FDA驳回。真的要向FDA申请临床试验，使用阳性对照一定是必要的，且只能从1期或2期开始。

（4）某些券商报告宣扬的观点如：得乙肝的主要是中国人，欧美大制药公司不重视，所以中国人在这个领域容易突破之类的，如果你不仔细去想还挺容易信以为真，但现在世界上的大制药公司都已经是全球公司了，中国1.2亿、全球3.5亿的患者，这么大的市场他们会不重视？看看现在主流的乙肝药物都是谁开发的吧：派罗欣（罗氏）、佩乐能（先灵葆雅）、恩替卡韦（施贵宝）、阿德福韦酯（葛兰素史克）、拉米夫定（葛兰素史克）。治疗性乙肝疫苗这条路已经被国际大制药公司放弃是不争的事实，再者现在国内专业的医疗PE如礼来亚洲基金等不在少数，若此疫苗真的有潜力，他们肯定很早就进入了，某些小生物技术公司由于其药物的巨大潜力，在临床2期之前就被大公司收购的事国内外屡见不鲜。从未听说佳辰接受哪个专业医疗PE投资或者收到哪个大公司的收购意向，说明什么，自己考虑。