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体外培育：让牛黄真的“牛”起来
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作者: 来源:科技日报 发布者: 刘斌 类别:专题5-中药现代化 日期: 2006-08-10 今日/总浏览: 1/585
记者：杨朝晖
课题描述：体外培育牛黄产业化
点评专家：邹健强（科技部社会发展科技司调研员）
“十五”期间，湖北省共获得新药证书185项，新药临床研究批件208个。2005年，全省规模以上医药工业企业完成现价工业总产值146.01亿元，同比增长11.91%%；新产品产值为6.49亿元，出口交货值为14.29亿元，同比分别增长77.45%%和58.21%%。湖北中药现代化前进的脚步有目共睹。
“源于自然，高于自然。体外培育牛黄的研制成功是中药替代品研究的代表性成果，它的产业化最能体现湖北中药现代化水平。”中药现代化的积极推动者、科技部调研员邹健强介绍说。
“是体外培育牛黄让中药现代化在湖北立地生根。”湖北省科技厅社发处处长张彦林在谈到湖北中药现代化时，也首先提到牛黄。“十年中药现代化之路，无数人付出了艰辛的努力。这几年，湖北省科技厅通过建立省级中药现代化及标准化工程技术研究中心，培育了包括武汉健民、马应龙、武汉中联、九州通在内的知名品牌，研究出中药新品共58种。中药现代化在这里留下一个又一个坚实的足迹。”
那么，体外培育牛黄到底给湖北，给中药现代化带来了什么？
尴尬：天然牛黄千金难求
2003年6月，国家食品药品监督管理局、国家药典会指出，人工牛黄不能用于急症、小儿用药。
2004年1月21日，国家食品药品监督管理局印发了《关于牛黄及其代用品使用问题的通知》，文件明确规定：含牛黄的临床急重病症用药品种和国家药监管理部门批准的含牛黄新药，可以将处方中的牛黄以培植牛黄、体外培育牛黄替代牛黄等量投药使用，但不得以人工牛黄替代。
作为国家最高药品监督部门，为什么会对牛黄如此重视？
《神农本草经》记载：牛黄———牛胆结石，具有清心、豁痰、开窍、凉肝、息风、解毒等功效，用于热病神昏、中风痰迷、惊厥抽搐、癫痫发狂、咽喉肿痛、口舌生疮、痈肿疔疮等多种症状。世之神物，诸药莫及。
湖北省暨武汉市中药现代化工程研究中心主任、武汉健民大鹏药业有限公司总经理熊富良告诉记者，我国8000多个中药品种中，有680多种都需要使用牛黄作原料，而由于天然牛黄的稀缺，我国使用的天然牛黄曾经90%%以上依赖进口。
几十年来，医药学工作者为寻求与天然牛黄相似的原料药物，先后发明了人工牛黄和体内培植牛黄，后者由于技术等原因，无法实现产业化批量生产。而人工牛黄是根据牛黄的成分将化学物质混合配制而成的，虽然价格便宜，但是其成分、结构、药效等与天然牛黄疗效相差很远。
社会的发展，百姓的幸福，源自一批甘于寂寞，勇于求索的人。
1998年，在中科院资深院士裘法祖教授指导下，华中科技大学同济医学院蔡红娇教授呕心沥血30多年，运用现代生物工程技术，采用新鲜牛胆汁在牛体外模拟牛体内胆结石形成的方法，体外培育出牛黄。
国家药监局和国家药典会组织的专家认证后表示，体外培育牛黄与天然牛黄可以等同使用，如果产业化生产能从根本上解决天然牛黄稀缺的现实难题。
专家点评：
体外培育牛黄的研制成功在传统中药基础上实现了两个重大突破：一是突破了传统中药只能天然生长，不能大规模工业化生产的限制，解决了天然牛黄在活牛体内成石周期长达3—5年的问题；二是突破了中药成分，特别是有害成分及其成分含量难以控制的缺陷，运用指纹图谱，有效成分的分析已达97.6%%，游离胆红素含量（平均值0.544）远低于天然牛黄游离胆红素含量（平均值3.153），而且各成分稳定可控，解决了我国牛黄难以参与国际市场竞争的问题。
欣喜：牛黄产业化初战告捷
经过全国7家医院上千例临床试验后，体外培育牛黄被批准为国家中药一类新药，荣获2002年度国家技术发明二等奖（一等奖空缺）。成果转让价达3000万元。欣喜过后，产业化，是摆在湖北中药人面前最大的课题。1999年，武汉大鹏药业高价购入体外培育牛黄技术，由实验室到产业化，历时两年。
张彦林说，为把体外培育牛黄技术真正做成一个品牌，湖北省科技厅从实验室研究开始，不仅在科技攻关、成果转化等方面给予支持，而且在产品的标准制定与提升研究、市场拓展及发展战略等各个环节上给予了大力帮助和扶持，使一个初步的小试成果发展成为今天的国家一类新药，并且形成产业化，其替代应用和延伸开发为我省培育发展一个新兴的大产业提供了难得的机遇。
2005年，由著名医药上市公司武汉健民药业集团股份有限公司、武汉大鹏药业有限公司及武汉现代中药产业化有限公司共同合资组建武汉健民大鹏药业有限公司。中国国家中药一类新药体外培育牛黄的唯一生产商与供应商从此诞生。公司拥有体外培育牛黄全部知识产权，包括体外培育牛黄的发明专利与体外培育牛黄工业化生产设备发明专利。
目前，该公司体外培育牛黄年产可达5000公斤，并已开发生产10多个品种的制剂产品，还开始出口到韩国等地。今年原料药和制剂的销售可接近亿元。
2006年7月，武汉健民大鹏药业与湖北省药品检验所合作启动含牛黄类中成药标准提升研究工作。年底前，一些主要的含牛黄类中成药的检测标准将出台。熊富良表示，今后国内中成药所含的牛黄，都会按照标准验明正身。
体外培育牛黄的质量标准已列入2005版《中华人民共和国药典》，天然牛黄与体外培育牛黄的功能主治在药典上的表述完全一致。
产业化初战告捷。
专家点评：
体外培育牛黄产业化不仅可以改变天然牛黄资源稀缺的现状，充分发挥牛黄的药用价值，而且可以改造牛黄产品的产业结构，为开发能在国内外市场广泛应用的传统名贵中成药提供牛黄药源保障；还可以减少天然牛黄的进口，为国家节约外汇；降低含牛黄产品的生产成本、提高其经济效益；同时还可以挖掘牛黄药用功能，为开发含牛黄的创新药及新产品提供资源保障。
憧憬：百亿元产业任重道远
采访中，我没有想到，有人比我更渴望见到蔡红娇教授。负责体外培育牛黄后续开发的湖北省暨武汉市中药现代化工程技术研究中心副总经理黄志军和记者商量，能不能留一些时间给他，因为蔡红娇教授很忙，他希望借这个机会也能和她谈谈进一步拓展牛黄新品开发的思路。
他们历时一个下午的交谈内容不得而知，但作为湖北省科技厅大力扶持的中药现代化技术中心之一，黄志军和他的研发团队，对把品牌做大作强的任务不敢有丝毫的懈怠。
据介绍，目前牛黄潜在的国内市场容量约为200吨，按体外培育牛黄每公斤5万元计算，其产值将超过100亿元，而且含牛黄的中成药海内外市场前景巨大。
我们有理由期待，中药现代化中一个过百亿的产品系列将在这里崛起。
专家点评：
体外培育牛黄的研制成功，是中药现代化进程中的一个里程碑，是中药现代化成功的典范，它不仅给珍稀濒危中药材寻找替代品探索出了一种科学有效的新模式，更为中药现代化的健康发展提供了一个可以借鉴的发展之路。
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天然牛黄“替身”是怎样找到的
〖来源〗健康报 王玲玲 〖收藏本文〗 去年初，华中科技大学同济医院蔡红娇教授发明的具有自主知识产权的体外培育牛黄技术，荣获了2002年度国家技术发明二等奖；去年底，第十二届中国医药科技十大新闻评选揭晓，为天然牛黄找到“替身”榜上有名。近日，国家食品药品监督管理局发出通知，确定含牛黄的中成药可用体外培植牛黄等替代。这标志着这一重大科技成果将转化为生产力，造福众多患者。
那么，天然牛黄的“替身”是如何找到的？这一“替身”是否能取代天然牛黄？记者不久前采访了蔡红娇教授。
体外培育牛黄的技术特点是什么
蔡红娇教授说，牛黄是干燥的牛胆结石，是一味名贵中药材，具有清心、开窍、豁痰、清热解毒、凉血、息风等功效，在我国药用已有两千多年历史，我国药典中以牛黄为原料的中成药品种多达650多种，其中的珍品安宫牛黄丸、片仔癀等，都是以牛黄为主要原料的。但由于我国天然牛黄产量低，靠宰杀黄牛获取牛黄的概率只有1‰～2‰，民间素有“千金易得，牛黄难求”之说。长期以来，天然牛黄主要依赖进口。近年来为防止疯牛病输入，保障群众用药安全，国家多次发文严令禁止牛源性制品特别是牛黄的进口。寻求一种天然牛黄的等效替代品成为广大科技工作者的迫切愿望。
蔡红娇教授对体外培育牛黄的研究，可以追溯到上世纪七八十年代，是从对人体胆固醇结石、胆红素钙结石的研究起步的。“既然可以研究出人的胆红素钙结石，培育出牛的胆结石也不是没有可能。”抱着这样的想法，蔡红娇教授一头扎进实验室，一边实验一边收集浩瀚的中外资料，更是奔波在屠宰场和实验室之间。天道酬勤。1993年蔡红娇的研究获国家体外培育牛黄专利证书，1997年获国家一类中药新药证书。2003年2月获2002年度国家技术发明二等奖，这是当年整个医药行业惟一的国家技术发明奖。
那么，体外培育牛黄的技术特点是什么？蔡红娇教授说，一是成石牛胆汁的制备，采用生化、物理的方法，降低胆汁中拮抗结石形成的成分，改变胆汁的理化性质，使正常牛胆汁成为成石胆汁；二是在成石牛胆汁中快速滴入醋酸锌溶液，促使部分胆酸、蛋白质沉淀，聚集胆汁内的其他成分形成核心；三是胆石分层培育，使成石胆汁内的胆红素钙、胆酸钙等盐类颗粒连接起来向核心聚集，层层沉附增大，硬变形成牛胆红素钙胆石；四是利用流体力学原理，用三维转动的牛黄培育机，加速培育过程。
“替身”与“母体”一致性在哪里
据蔡红娇教授介绍，体外培育牛黄是在研究天然牛黄形成的原因和机理的基础上，基于对胆结石形成规律的认识，模拟体内胆结石形成的原理和生物化学过程，根据天然牛黄的性状、结构、成分、含量特点，所创立的具有自主知识产权的技术，运用该技术可生产出质量优良的牛黄。其与天然牛黄的一致性表现在：性状、结构、成分、含量基本相同，游离胆红素则较天然牛黄低。这一结论是经过中药指纹图谱的研究后作出的。药效学研究证明，其具有镇静、抗惊厥、退热、降压、消炎等作用，其作用强度与天然牛黄一致；毒理学实验未发现毒性作用；多中心近2000例临床实验结果表明，与天然牛黄的药效疗效相近。
由于天然牛黄资源的紧缺，我国科技工作者早就开始了天然牛黄替代品的研究。上世纪50年代，在分析天然牛黄成分基础上，科研人员利用几种生化原料混合制成人工牛黄粉。目前一些广泛使用的含牛黄的普通中成药，基本是以人工牛黄粉为原料生产的。但人工牛黄粉结构、性状与天然牛黄存在不小的差异：其含有的成分猪去氧胆酸，与牛黄中去氧胆酸不同；胆红素含量为0.7％左右，远低于天然牛黄35％的含量标准；缺少天然牛黄的其他成分如牛磺酸、多种氨基酸等。日本等国家明令禁止进口含人工牛黄粉的药品。到上世纪70年代，有关专家通过在活黄牛胆囊内植入异物及菌种，形成体内培植牛黄，其疗效接近天然牛黄，但其形成期较长（3～5年），对活牛的劳役生产有较大影响，而且产品质量不够稳定，且难以工业化批量生产。
体外培育牛黄除了性状、成分、药效等在牛黄代用品中最接近天然牛黄外，还有一个特点，即突破了中药有效成分特别是成分含量难以明确的限制。据蔡红娇教授介绍，体外培育牛黄的有效成分的分析已达到97.6％，而且成分稳定可控。此外，一个生产周期仅需一周的时间。据悉，该成果已转让给武汉大鹏药业投入批量生产。
有关专家认为，体外培育牛黄的研究成功，从根本上解决了天然牛黄稀缺的难题，而且打破了其长期依赖天然形成的限制，为推动牛黄药材资源和牛黄药物研究开发的现代化和产业化提供了前提条件。更重要的是，会使更多的患者受益于牛黄的神奇疗效。这是蔡红娇等老一辈科技工作者的最大心愿。 〖发布时间〗2004-2-6 〖点击〗491 〖打印〗
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牛黄故事见证30年中药可持续发展(2009-06-28 13:44:31)转载标签：股票 分类：持之有术
牛黄故事见证30年中药可持续发展
□本报记者 龚翔
30年前，遇到惊厥抽搐、中风痰迷、癫痛发狂等疾病，如果有天然牛黄入药对病人进行治疗，这无疑是任何一个老中医都梦寐以求的；30年后的今天，当体外培育牛黄可以替代临床急重病症用药处方中的天然牛黄时，这些老中医们不得不感慨：中药的可持续发展研究终于让古老的中医重新焕发光彩。从开展研究到完成工业化生产，体外培育牛黄在破解传统名贵中药材濒临枯竭难题的同时，见证了改革开放30年中药发展始终坚持的思路——可持续发展。30年，仅是历史长河的一瞬，但改革开放的30年，却是中医药事业快速发展的30年。
研发动力：
解决资源紧缺现象
牛黄是牛的干燥胆结石，属于贵重中药材。我国中医应用牛黄治病已有3000多年的历史。现代科学研究证明，牛黄是一种成分复杂的复方中药材。牛黄中含有胆酸、胆红素、卵磷脂、铁、钙等多种无机盐微量元素和人体所需要的18种氨基酸等40多种主要有效成分。牛黄与一些中药配伍，可制成几百种针对多种人体功能性疾病、疑难杂症的中成药物，包括治疗恶性肿瘤药物、抗癌药物和防治艾滋病药物、戒毒药物等。
牛黄类药虽临床应用广泛，但由于千百年来牛黄一直靠宰杀黄牛取得，而并非所有的牛都会长结石，因此获取天然牛黄的概率只有千分之一、二，故民间素有“千金易得，牛黄难求”之说。据统计，我国每年出产的天然牛黄不到1000公斤，而传统名贵中成药中的牛黄需求量约为5000公斤。长期以来，天然牛黄主要依赖进口，由于价格昂贵（每公斤天然牛黄可以卖到22万元），相当多的中成药品种因原料缺乏而停产，一些对天然牛黄功效的深入研究也因此而受阻。
为了解决天然牛黄资源紧缺的问题，上世纪50年代开始，我国科学家纷纷投入到牛黄替代品的研究中，先后出现了人工牛黄粉、体内培植牛黄等，而华中科技大学同济医学院教授蔡红娇发明的体外培育牛黄则是其中的佼佼者。
体外培育牛黄是运用现代生物工程技术，在牛体外培育的一种生物优质牛黄，其技术参数、质量指标、功能及主治与天然牛黄一致。经过对其进行药检，及采用双盲法对其在3省7家医院进行的1850多例临床实验结果表明，体外培育牛黄质量上完全达到我国药典要求，其疗效和性能非常接近甚至超过天然牛黄，且主要药理成分比天然牛黄稳定，是天然牛黄的理想代用品。1993年，该研究获国家发明专利；1997年，获国家一类中药新药证书，成为新中国成立以来湖北省惟一被国家批准并拥有自主知识产权的国家一类新药；2002年，又获国家技术发明二等奖、湖北省科技进步一等奖。
2003年9月19日~20日，国家药典委员会组织国内知名权威专家王永炎、周超凡、高学敏、张伯礼、季绍良、姚达木等10名著名中医药专家专程到武汉进行现场考察认证，专家一致认为：“体外培育牛黄工艺成熟，质量稳定，安全有效，与天然牛黄可以等同使用。”
研发真谛：
实现资源与产业协调发展
我国对于牛黄替代品的研究，先后出现过人工牛黄粉、体内培植牛黄、体外培育牛黄。但相对接近天然牛黄，且又能满足工业化生产的，只有体外培育牛黄。这一重大科技成果在转化为生产力、造福众多患者的同时，深刻诠释着可持续发展的真谛：实现资源与产业协调发展。
上世纪50年代，在分析天然牛黄成分基础上，科研人员利用几种生化原料混合制成人工牛黄粉。但人工牛黄粉结构、性状与天然牛黄存在不小的差异：其含有的成分猪去氧胆酸，与牛黄中去氧胆酸不同；胆红素含量为0.7％左右，远低于天然牛黄35％的含量标准；缺少天然牛黄的其他成分如牛磺酸、多种氨基酸等。而药理研究表明，牛黄对中枢神经系统、免疫系统作用的物质基础是牛磺酸。因此，人工牛黄粉入药，只能制成普通的消炎药，而那些用来进行急重病症抢救的药品，是不能用人工牛黄粉替代天然牛黄的。
到上世纪70年代，有关专家通过在活黄牛胆囊内植入异物及菌种，形成体内培植牛黄，其疗效接近天然牛黄，但其形成期较长（3～5年），对活牛的劳役生产有较大影响，而且产品质量不够稳定，且难以工业化批量生产。同时，由于培植牛黄中胆红素的含量相差较大，因此，1990年2月20日，卫生部在《关于下达“培植牛黄”暂行管理办法的通知》中明确指出，为保证临床疗效，特规定“培植牛黄”中胆红素含量为35%以上(含35%)的，可供临床急重病症中成药品种使用；胆红素含量在18～35%的，只能供非急救成药配方用，胆红素含量在18%以下的不可供药用。
而体外培育牛黄是运用现代生物工程技术及化学物理的方法，降低胆汁内拮抗结石形成的成分，改变胆汁理化性质，在牛体外模拟牛体内胆结石形成的原理和生物化学过程，经细菌培养，在多种酶的作用下，使正常牛胆汁成为结石胆汁。其与天然牛黄的一致性表现在：性状、结构、成分、含量基本相同。药效学研究证明，其具有镇静、抗惊厥、退热、降压、消炎等作用，其作用强度与天然牛黄一致；毒理学实验未发现毒性作用；临床实验结果表明，与天然牛黄的药效疗效相近。
2004年1月，体外培育牛黄被国家食品药品监管局批准可以与天然牛黄“等量投料使用”，替代中成药品种、特别是急重症病治疗药品中的天然牛黄。体外培育牛黄研制的成功，从根本上解决了天然牛黄稀缺的现实难题，而且打破了传统中药原料长期依赖天然形成的限制，其重要的意义在于为解决日趋紧俏的大量中药药源、特别是为受保护的濒危动植物药源问题的解决提供了一个成功的示范。
产业潜力：
推进持续健康发展
在天然牛黄的产生几率只有千分之一、二，企业被迫使用低档次牛黄，根本无法对老品种进行二次开发的背景下，体外培育牛黄的技术无疑对牛黄用药品质的提升和牛黄新药的开发提供了广阔的空间。
这主要表现在：国际上有的国家立法规定动物的排泄物和病态组织不能入药，欧盟国家也规定动物的内脏不能入药。而体外培育牛黄是高科技生物技术产品，体外培育牛黄生产遵循严格的药理机制及质量控制标准体系，与国际公认的水平接轨，技术含金量高、附加值高，另外科技含量高，其工艺、质量、中药包装、临床研究也和国际接轨，可以不受这些规定的限制，这对于牛黄类中成药进入国际市场至关重要。
为尽快解决天然牛黄、体外培育牛黄、体内培植牛黄及人工牛黄在中成药处方中合理使用的问题，以保障用药需要，促进中医药的可持续发展。国家食品药品监管局在《关于牛黄及其代用品使用问题的通知》中规定，“对于国家药品标准处方中含牛黄的临床急重病症用药品种和国家药品监督管理部门批准的含牛黄的新药，可以将处方中的牛黄以培植牛黄、体外培育牛黄替代牛黄等量投料使用，但不得以人工牛黄替代。”并随《通知》附“国家药品标准处方中含牛黄的临床急重病症用药品种”目录。
与此同时，“体外培育牛黄产业化”被国家发改委、科技部、湖北省和武汉市列为重大项目。围绕这一项目，国家、地方和企业累计投资已达1.6亿元人民币，并已建成通过GMP认证且能规模化生产体外培育牛黄原料药及其制剂的生产基地。据购买这一专利技术的武汉健民大鹏药业有限公司董事长石聿新介绍，体外培育牛黄形成规模化生产后，该公司第一期生产能力即可达5000公斤，不仅能基本满足市场需求，而且价格大幅下降，每公斤只需6万元左右。这为推动牛黄药材资源和牛黄药物研究开发的现代化和产业化提供了前提条件。
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【 · 原创: 春风化雨 2010-08-15 09:32 只看该作者(-1) 】
同济医科大学附属同济医院一种人工体外制作牛胆结石的方法，其特征是在天然牛胆汁中按一定的比例加入胆酸、去氧胆酸、牛磺酸、胆固醇、胆红索钙、硫酸亚铁和硫酸镁，再加水搅拌成悬浮液，以盐酸调节该悬浮液的PH值至6.8以下，然后再使悬浮液在溶器内作单向旋转运动至结石形成。
武汉大鹏药业有限公司一种利用天然牛胆汁在动物牛体外培育药用牛胆结石的方法。先对天然牛胆汁进行牛磺酸调节和细菌发酵，制取发酵牛胆汁。在发酵牛胆汁中加入澄清饱和钙盐溶液，搅拌、加热至沸，滤取棕红色沉淀物，对其加水进行搅拌、洗涤，静置滤去上清液后，根据药用要求加入胆红素、胆酸、去氧胆酸、无机盐等药用有效成份，搅拌混匀，制取复合胆红素钙。按适当的比例定量取出发酵牛胆汁和复合胆红素钙，加入水溶液进行搅拌后，用酸性溶液调节其pH值在6.8以下，对其进行偏轴定向旋转，待结石形成后静置培育，取出结石进行干燥处理。其产品的性状、结构、成份及其含量、药效及临床疗效均与优质天然牛黄一致，并且质量稳定、成石率高，能规模化生产。
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加油，收藏。
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时人不识凌云木
直待凌云始道高
-------------让我们共同见证它的成长！
楼主辛苦了，加油！！
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976的好处是，如果股价下跌，大股东会继续增持。
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楼主辛苦，推荐。
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问题： 牛黄功效的物质基础是什么？ 提问时间[2010-3-9 16:10:23]
答案：
1.开窍：与其对脑组织的保护作用有关
胆红素—保护大脑神经系统、保护心脏
2.息风：与其镇静、抗惊厥、抗癫痫等中枢抑制作用有密切关系
胆红素—保护大脑神经系统、保护心脏
胆酸、去氧胆酸、牛磺酸－镇静
胆酸、去氧胆酸－抗惊厥
3.清心：与其保护心脏、强心作用有关
胆红素—保护心脏、促进红血球新生
牛磺酸－保护心肌
胆酸及其钙盐－兴奋心脏
4.凉肝：与其保肝、解热等作用有关
胆红素—保护肝脏
胆红素、胆酸、去氧胆酸、牛磺酸－解热
5.豁痰：与其对呼吸系统的兴奋作用有关
胆酸—祛痰作用
胆酸、去氧胆酸—镇咳作用。
6.解毒：与其抑菌、抗炎、抗病毒、抗真菌、抗癌作用有关
胆红素、胆酸－抗病毒
胆红素－抗癌
胆酸－抑菌、抗炎、抗真菌
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13元买的，看看能拿多长时间。
感谢楼主的资料、福海的激情，呵呵。
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