利巴韦林被踢出诊疗方案，磷酸氯喹会成为首选吗?

新浪 财经

利巴韦林被踢出诊疗方案，磷酸氯喹会成为首选吗？
2020.03.02 19:57:09新浪财经-自媒体综合
近日，《军队支援湖北医疗队新型冠状病毒感染疾病诊疗方案（试行第一版）》在中华结核和呼吸杂志发布。方案制定者都是正在湖北救治第一线工作、以呼吸、重症、感染专业为主的具有丰富实践经验的专家。在抗病毒治疗药物中，删除了利巴韦林，增加了法匹拉韦，洛匹那韦/利托那韦下调至末位。
网站截图
网站截图
军队诊疗方案系参照国家卫健委和中医药管理局制定的"新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）"与"新型冠状病毒肺炎重型、危重型病例诊疗方案（试行第二版）"，并结合一线专家的实践经验而制定，其基本面与国家方案相同，在某些概念、治疗措施等方面提出了有所不同的意见和建议。
方案制定者都是正在湖北救治第一线工作、以呼吸、重症、感染专业为主的具有丰富实践经验的专家。
在抗病毒治疗药物中，删除了利巴韦林，增加了法匹拉韦，洛匹那韦/利托那韦下调至末位。
军队诊疗方案在抗病毒治疗方面，提示目前只有少数抗病毒药得到了初步的临床验证。在药物方面，推荐试用-干扰素雾化吸入。口服药推荐磷酸氯喹、法匹拉韦、阿比多尔或洛匹那韦/利托那韦。
根据方案，这4种口服抗病毒药原则上单独应用，但可联合-干扰素雾化吸入。
与国家卫健委第六版诊疗方案相比，军队版抗病毒方案增加了法匹拉韦，剔除了利巴韦林，并明确提出不推荐使用奥司他韦等神经氨酸酶抑制剂，一般冠状病毒并不产神经氨酸酶。
利巴韦林和洛匹那韦/利托那韦为核苷类广谱抗病毒药物，其代谢产物可抑制病毒RNA多聚酶和mRNA鸟苷转移酶。
洛匹那韦/利托那韦，被下调至末位可能有以下二个方面的原因：1、抗新冠病毒的机制不明洛匹那韦/利托那韦原是一种治疗HIV（艾滋病毒）感染药物。HIV属于RNA逆转录病毒，新型冠状病毒属于正链RNA病毒。逆转录病毒中含有逆转录酶，新型冠状病毒中不含逆转录酶。所谓逆转录，是指在病毒逆转录酶的作用下，以RNA为模板合成DNA的过程。（见下图）

洛匹那韦/利托那韦通过抑制HIV蛋白酶发挥抗HIV病毒作用，对新型冠状病毒的作用机制不明。2、抗新冠病毒的疗效遭质疑中华传染病杂志发表一篇《洛匹那韦利托那韦和阿比多尔用于治疗新型冠状病毒肺炎的有效性研究》的回顾性研究。主要结论是：与仅接受重组人干扰素2b喷雾治疗相比，未发现洛匹那韦/利托那韦具有改善症状或缩短呼吸道标本病毒核酸转阴时间的作用，其有效性仍有待进一步临床研究确认。
利巴韦林注射剂在美国欧盟等国家地区尚未批准
国内外利巴韦林批准情况差异明显，国内剂型多样，适应症广泛，国外剂型较少，适应症狭窄，国内广泛应用的利巴韦林注射剂在美国欧盟等国家地区尚未批准。
美国食品药品监督管理局（FDA）仅批准胶囊、溶液剂、片剂三种剂型，包括用于可代偿性慢性丙型肝炎（HCV）的3种口服剂型及用于呼吸道合胞病毒（RSV）感染引起的婴幼儿重度下呼吸道感染的雾化吸入剂型（粉剂）。
值得一提的是，FDA至今未批准利巴韦林注射剂，自20世纪80年代末起，为治疗存在生命威胁的病毒感染患者，迫切需要抗病毒药治疗，临床医生可根据联邦法规第312.36条提交紧急使用研究新药（EIND）申请程序[1]，即同情给药的一种紧急使用情形，为严重病毒感染（包括没有其他治疗方法的新兴或罕见病毒感染）的个体患者提供利巴韦林注射剂治疗。
FDA的抗病毒产品部 （DAVP）将根据具体情况，批准同情使用。1997年2月至2008年12月利巴韦林注射剂共有608个EIND申请。从美国EIND结果看，利巴韦林注射剂在腺病毒、副流感或RSV严重感染患者中的前瞻性对照试验早已存在，但对于使用利巴韦林注射剂的潜在获益尚未确认，因此FDA不予批准该注射剂型。
欧洲药监局（EMA）批准信息，包括利巴韦林胶囊、利巴韦林溶液及利巴韦林薄膜包衣片3种口服制剂。2015年9月24日，欧盟人用药品委员会（CHMP）修改利巴韦林的适应症为：（1）与干扰素联合治疗丙型肝炎（HCV）感染的成年患者；（2）与干扰素联合治疗无肝功能失代偿HCV感染的儿科初治患者（3岁及以上的儿童和青少年）。
我国17种已批准制剂中仅利巴韦林注射液、注射用利巴韦林、利巴韦林分散片、利巴韦林含片及利巴韦林胶囊5个制剂说明书中有儿童用法用量，国外每个制剂说明书中均有儿童用法用量。我国11种已批准剂型中，除溶液剂、片剂、胶囊3种剂型外，其他8种剂型国外尚未批准。
事实上，对于利巴韦林的使用，国家卫健委的诊疗方案也在不断调整，第六版诊疗方案中虽然还有利巴韦林，但是建议建议与干扰素或洛匹那韦/利托那韦联合应用。在第五版诊疗方案加入该药不久，国家卫健委也曾发布通知称，考虑到大剂量利巴韦林的安全性，调整其用法用量。
随着抗击疫情战役不断攻坚克难，临床可用的抗病毒药物数量已经大幅增加。同时，潜在有效药物的临床验证工作也没有停止。
据中国临床试验注册中心统计，截至3月1日上午9时50分，相关临床试验项目已经达到303个。这个数字较2月27日，又增加了约30个。
目前临床试用的药物都是抗其他病毒或抗疟疾药物，利巴韦林曾在SARS患者中广泛应用，但始终未能得到确切有效的结果；之所以推荐法匹拉韦（某些冠状病毒产血凝酶）、磷酸氯喹，是因为已有临床初步试验证据。期待瑞德西韦，尚需等待临床试验揭盲。无论哪一种药物都应采用随机对照试验来进一步证实，如已显示无效且有明显不良反应，则应考虑在新一版指南中及时进行修订。
磷酸氯喹会不会成为首选药？
利巴韦林被淘汰出局，洛匹那韦/利托那韦调至末位，瑞德西韦在新冠病毒药物临床研究，入组者远未能满足需求，蜂拥而至的众多临床研究抢走了瑞德西韦临床试验大量的患者资源。有人呼吁应该优先那些可能更有希望的研究项目。
另外对于市场上强蹭瑞德西韦的上市公司不断被抓个现行。3月1日晚间，沪深交易所出手，对组团强蹭瑞德西韦热点的物产中大 、博瑞医药 和海南海药 三家公司进行了批评和处罚。同时，三家公司董秘也一并遭到通报批评。
一盆冷水下来，3月2日，博瑞医药大跌近15%，市值缩水超37亿元，海南海药跌幅超3%，而物产中大在连续近10日走低的情况下，勉强维持涨势，涨幅近3%。
相比之下，磷酸氯喹临床试验数据较为丰富，其抗新冠病毒的机制比较明确。一是，抑制新冠病毒与人体细胞ACE2结合，阻止病毒侵入人体细胞；二是，抑制干扰素和白介素-6产生，对病毒感染相关的炎症和/或免疫激活有特殊意义。目前为止，临床试验结果初步显示，磷酸氯喹对新冠病毒感染有较好的临床疗效。