第4次发贴：不被看好的个人马拉松（3W起步）

转发：来自科创龙师的原创专栏


新冠疫苗有五大类技术路线：1.灭活疫苗，2.腺病毒载体疫苗，3.重组蛋白疫苗，4.核酸疫苗（这里包括mRNA和DNA疫苗）5.减毒疫苗。
灭活疫苗最突出的优点是安全性好、成本低、临床进展快；腺病毒载体疫苗安全性较好，有效性需要等待三期临床结果验证，其他优势还有：成本较低，进度快；重组蛋白疫苗在安全性、有效性和成本等方面，都是比较优秀的；mRNA疫苗目前看到了初步疗效，安全性还需要进一步跟踪，生产成本相对较高，但应对新冠病毒突变的能力比较强，且不需要其他佐剂，mRNA本身就是良好的佐剂；DNA疫苗方面全球只有少数公司进入临床，其中包括Inovio。
用于对比COVID-19疫苗的主要指标包括：1. 疫苗的保护效果，2.疫苗药效的持久性，3. 疫苗的安全性。目前保护效果主要看中和性抗体的滴度，药效的持久度指标主要看T细胞免疫是否被激活，在安全性方面我们主要关注发烧情况。
在这里我们要注意的是：因为实验方法和条件的不同，中和性抗体滴度如果是相同数量级，可能无法直接比较其优劣；如果滴度差别为1-2个数量级，还是有显著临床意义的。
灭活疫苗：代表性企业有中国生物集团和科兴生物。使用后产生的中和抗体滴度水平在100左右，铝佐剂辅助的灭活疫苗能否激活T细胞免疫，以及保护时长还不太确定。目前数据显示此类疫苗安全性很好，进一步的数据会在8月底披露；目前科兴已经在巴西，孟加拉国；中生集团（武汉所、北京所）在阿联酋，分别进入临床三期。若进展顺，有望在2020年年底之前获批。
腺病毒载体疫苗：代表企业有康希诺生物和阿斯利康。主要针对全长S蛋白，能产生8种类型左右的中和性抗体，康希诺的二期临床数据显示腺病毒载体疫苗能够刺激T细胞免疫，这一点非常突出。阿斯利康的腺病毒载体疫苗也获得了T细胞免疫，同时也可以获得相对较高的抗体滴度，大约在200左右。阿斯利康的腺病毒载体疫苗是全球最快进入三期临床的，预计最快9月份可能看到部分三期数据，获得紧急授权使用。康希诺生物腺病毒载体疫苗能激活T细胞免疫，p值很小为0.001，说明非常显著，预示此类疫苗如果有效，保护效果可能持续相对比较久的时间 ；安全性方面，高剂量组出现8%三级（G3）发 热（38.5-39.5°C），在可以接受范围内。科兴生物测试康复患者早期中和抗体滴度在20-60左右， 小鼠模型中和抗体滴度是1500，大鼠是2000，猴子是60；而在猴子攻毒实验中，中和抗体滴度迅速爬到200-400。
重组蛋白疫苗：代表企业主要有三叶草、智飞生物和Novavax。Novavax疫苗的中和抗体滴度水平在3000-4000左右，这个数据是目前为止在人体临床实验里中和性抗体滴度最高的。目前在二期临床，有望在2021年上半年获批。国内的重组蛋白疫苗采用了不同的抗原设计，总体上中和抗体的滴度都很高，智飞生物的疫苗已进入二期临床，三叶草的重组蛋白疫苗在一期临床，预计将在2021-2022年获批大规模使用。智飞生物的重组蛋白疫苗在猴子实验 上，中和性抗体可以达到2000。三叶草利用“蛋白质三聚体化”专利技术平台，成功研制了“S蛋白-三聚体”疫苗，保持了新冠病毒S蛋白天然三聚体的结果和抗原性，正在澳大利亚开展一期临床实验。这个很有可能是匹黑马，我们拭目以待。
DNA疫苗方面：目前Inovio联合国内公司-艾棣维欣，开发的DNA疫苗已经进入一期临床，临床前小鼠模型中和抗体滴度为100。Novavax重组蛋白疫苗，在小鼠模型中和抗体滴度一万，在狒狒模型第35天中和抗体滴度达到一 万，在食蟹猴中也同样达到一 万。本周报道Novavax重组蛋白疫苗临床一期数据中，5微克的剂量，中和性抗体达到3906（4.0倍于康复病人体内中和性抗体滴度），25微克剂量中和性抗体可以达到3305 （3.4倍于康 复病人体内中和性抗体滴度），虽然由 于所用测试方法的差异，Novavax/Baylor测得的康复病人体内的中和性抗体滴度6-10倍于Moderna和BioNtech报道的康复病人体内中和性抗体的滴度；但对比于其他疫苗，重组蛋白疫苗的中和性抗体的滴度仍然公认是最高的。
除了抗体滴度高，Novavax一期临床数据还证实了，含有皂苷的佐剂非常明显的激活了Th1细胞免疫，预示疫苗保护时长会比较长；同时避免了Th2细胞免疫的激活，根据公司的假设，预期ADE风险比较小。Inovio使用的是全长S蛋白的DNA疫苗，Inovio鉴定出了9个T细胞表位，其中只有6个在RBD区域，有3个不在，理论上预示着S蛋白抗原激活的T细胞免疫可能更为全面。
目前Inovio/艾棣维欣的DNA疫苗，小鼠实验中和性抗体滴度为100。mRNA疫苗：国内外多家企业在进行开发，技术路线简而言之：是将表达新冠病毒S蛋白或者RBD部分的mRNA序列，利用脂质体纳米颗粒包裹后，递送到细胞内，在体内表达出新冠病毒相关蛋白，发挥出预防性疫苗的作用。全球进度最快的是Moderna，在2020年5月底进入2期临床，然后在7月底进入3期临床，是全球第一个进入3期临床的新冠mRNA疫苗，预计今年年底批准上市。后续进度较快的包括BioNTech，目前在2期临床；CureVac目前在1期临床；Translate Bio/Sanofi 在临床前阶段。国内进度最快的是苏州艾博生物（Abogen），在2020年6月底进入1期临床，合作方为军科院和沃森生物。目前国内其他企业包括珠海丽凡达，上海斯微，杭州西海等尚在临床前阶段。Moderna和BioNTech的mRNA新冠疫苗都披露了比较完整的一期临床数据，Moderna采用S蛋白全长，候选品种一期临床数据展现了出色的中和性抗体诱导能力，中高剂量组在免疫后43天，产生的中和性抗体滴度分别达到了康复病人血清的中和抗体滴度的2.2倍和4.1倍。BioNTech在一期临床数据中也显示出了中和性抗体诱导能力，中高剂量组在免疫后分别达到了康复病人血清的中和抗体滴度的1.8和2.8倍

作者：科创龙师
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转沃森生物mRNA新冠疫苗两个关键问题更新:
（1）关于此前传言的I期临床有问题：
是25ug的剂量组的细胞免疫反应很强烈，临床表现为年轻男性没事，但年轻女性发热（超过37.3）且持续两三天（猜测可能是与雌激素有关）。针对该情况，沃森改了I期实验设计方案，增加了5/10/20ug的低剂量组。
为什么mRNA副作用较大？发热反应是出现细胞免疫的正常现象，细胞免疫是把双刃剑，多一重保护，但也带来发热副作用。一定范围内的发热症状越明显表示细胞免疫越强。相比于只有体液免疫的灭活疫苗和低细胞免疫的重组蛋白疫苗，mRNA正是因为同时拥有体液免疫和较强细胞免疫，才被寄予厚望。
为什么海外的mRNA的副作用没有这么明显？因为沃森的mRNA疫苗用的是未修饰的rbd片段，佐剂效应比较强，引起的细胞免疫更强，所以发热副作用更明显。而biontech和moderna的I期和II期临床用的是修饰后的片段，佐剂效应小，所以可以用100ug的大剂量，对应的就是细胞免疫和发热都弱一些。所以剂量的选择不能直接说谁就更好，而是需要平衡细胞免疫效果和副作用。
（2）关于此前讨论的商业化生产问题：
艾博生物提供技术，沃森负责临床和商业化。
mRNA的上游原材料等还没有量产，所以目前的成本还比较高。未来随着商业化，成本会降低。
对于传言的关键原材料依赖进口，公司表示可以实现自主国产，机器是通用的，买回来加以改造即可。
制约条件是灌装线，biontech可以供10亿支产能，是因为生物药cdmo公司lonza拥有10亿的灌装线，而国内没有。每个技术路径的疫苗商业化生产都会遇到这个制约，智飞那边也有类似的说法。
（3）临床进度
一期结果预计9月底出来，现在在和CDE沟通能不能一期和二期一起滚动做（像科兴和智飞一样），如果可以的话，二期结果可能在10-11月出来。

智飞二期结果预计9月底出

证券代码： 300142
证券简称：沃森生物
公告编号：2020-078
云南沃森生物技术股份有限公司
关于公司收到发明专利证书的公告
本公司及董事会全体成员保证信息披露内容的真实、准确和完整， 没有虚假记载、误导性陈述或重大遗漏。
云南沃森生物技术股份有限公司（以下简称“公司”）于近日收到一项由中 华人民共和国国家知识产权局颁发的发明专利证书，具体情况如下： 发明名称：一种13价肺炎球菌多糖-蛋白结合物组合物及其制备方法和应用 专利号：ZL 2018 1 0053602.1 专利证书号：第3912678号 专利类型：发明专利 专利申请日：2018年01月19日 专利权人：云南沃森生物技术股份有限公司 专利权期限：20年，从专利申请日起算。 专利要点：本发明公开了一种13价肺炎球菌多糖-蛋白结合物组合物及其制备 方法和应用。所述组合物包括13种不同的肺炎球菌多糖-蛋白结合物，其中每种肺 炎球菌多糖-蛋白结合物包含来自不同肺炎球菌血清型的荚膜多糖和载体蛋白，所 述荚膜多糖来源于1型、3型、4型、5型、6A型、6B型、7F型、9V型、14型、18C 型、19A型、19F型和23F型肺炎球菌，载体蛋白是单体纯度≥90％的TT。本发明 提供的组合物经三期临床研究验证在2月龄-5周岁人群均可诱导产生血清型特异的 IgG抗体，其中在主要目标人群2-6月龄经3针基础免疫后，所有血清型特异性IgG 浓度≥0.35µg/ml的比例均≥85%，经加强免疫后比例均≥95%。 上述发明专利已应用于公司相关产品。上述专利获得授权有利于加强对公司 知识产权的保护，提高公司的核心竞争力。对公司近期生产经营和业绩不会产生 重大影响。 特此公告。 
云南沃森生物技术股份有限公司 董事会
二〇二〇年八月七日

@板上定钉  兄好，已修改：）

@股天乐 兄好，再帮忙改一下第70楼的一个数字，也就是，把“全年有望达到500万支”，更改为“全年有望达到420万支“。谢谢了。

@股天乐 帮忙改一下第70楼的一个数字，也就是，把“7月份单月是640136支”，更改为“7月份单月是533947支“。谢谢了。

上图是我刚刚在检院官方网站上复制下的。经过我的初步计算，截止7月28日，沃森生物的13价肺炎疫苗批签发1735132支。而截止6月30日的上半年批签发量是1201185支，7月份单月是533947支。如果保守按照7月份的批签发量，全年有望达到420万支。这是一个什么概念呢？大家可以自行查一查就知道了。

但可以大胆猜测，机构在8月6日沃森生物大跌买入6亿，跟这有绝对重大的关系，毕竟这是疫苗之王的放量。

序号

产品名称

规格

批号

签发量/拒签量

有效期至

生产企业

收检编号

证书编号

报告编号

签发日期

签发结论

批签发机构

1

13价肺炎球菌多糖结合疫苗

0.5ml/支，每1次人用剂量为0.5ml，含肺炎球菌1型多糖2.6μg、3型多糖2.5μg、4型多糖3.0μg、5型多糖2.5μg、6A型多糖2.5μg、7F型多糖2.85μg、9V型多糖2.5μg、14型多糖2.75μg、18C型多糖3.25μg、19A型多糖2.6μg、19F型多糖2.75μg、23F型多糖3.0μg和6B型多糖6.0μg 。

K202002001

141119支

2022年2月4日

玉溪沃森生物技术有限公司

SP0408202001421

批签中检20201144

/

2020年3月30日

予以签发

中国食品药品检定研究院

3

13价肺炎球菌多糖结合疫苗

0.5ml/支，每1次人用剂量为0.5ml，含肺炎球菌1型多糖2.6μg、3型多糖2.5μg、4型多糖3.0μg、5型多糖2.5μg、6A型多糖2.5μg、7F型多糖2.85μg、9V型多糖2.5μg、14型多糖2.75μg、18C型多糖3.25μg、19A型多糖2.6μg、19F型多糖2.75μg、23F型多糖3.0μg和6B型多糖6.0μg 。

K202002003

104785支

2022年2月21日

玉溪沃森生物技术有限公司

SP0408202002175

批签中检20201526

/

2020年4月23日

予以签发

中国食品药品检定研究院

4

13价肺炎球菌多糖结合疫苗

0.5ml/支，每1次人用剂量为0.5ml，含肺炎球菌1型多糖2.6μg、3型多糖2.5μg、4型多糖3.0μg、5型多糖2.5μg、6A型多糖2.5μg、7F型多糖2.85μg、9V型多糖2.5μg、14型多糖2.75μg、18C型多糖3.25μg、19A型多糖2.6μg、19F型多糖2.75μg、23F型多糖3.0μg和6B型多糖6.0μg 。

K202002002

117200支

2022年2月9日

玉溪沃森生物技术有限公司

SP0408202001723

批签中检20201450

/

2020年4月23日

予以签发

中国食品药品检定研究院

7

13价肺炎球菌多糖结合疫苗

0.5ml/瓶，每1次人用剂量为0.5ml，含肺炎球菌1型多糖2.6μg、3型多糖2.5μg、4型多糖3.0μg、5型多糖2.5μg、6A型多糖2.5μg、7F型多糖2.85μg、9V型多糖2.5μg、14型多糖2.75μg、18C型多糖3.25μg、19A型多糖2.6μg、19F型多糖2.75μg、23F型多糖3.0μg和6B型多糖6.0μg 。

I202002001

132494瓶

2022年2月5日

玉溪沃森生物技术有限公司

SP0408202003217

批签中检20201954

/

2020年5月21日

予以签发

中国食品药品检定研究院

2

13价肺炎球菌多糖结合疫苗

0.5ml/支，每1次人用剂量为0.5ml，含肺炎球菌1型多糖2.6μg、3型多糖2.5μg、4型多糖3.0μg、5型多糖2.5μg、6A型多糖2.5μg、7F型多糖2.85μg、9V型多糖2.5μg、14型多糖2.75μg、18C型多糖3.25μg、19A型多糖2.6μg、19F型多糖2.75μg、23F型多糖3.0μg和6B型多糖6.0μg 。

K202003004

116606支

2022年3月14日

玉溪沃森生物技术有限公司

SP0408202003576

批签中检20202065

/

2020年5月27日

予以签发

中国食品药品检定研究院

8

13价肺炎球菌多糖结合疫苗

0.5ml/支，每1次人用剂量为0.5ml，含肺炎球菌1型多糖2.6μg、3型多糖2.5μg、4型多糖3.0μg、5型多糖2.5μg、6A型多糖2.5μg、7F型多糖2.85μg、9V型多糖2.5μg、14型多糖2.75μg、18C型多糖3.25μg、19A型多糖2.6μg、19F型多糖2.75μg、23F型多糖3.0μg和6B型多糖6.0μg 。

K202004005

102050支

2022年4月5日

玉溪沃森生物技术有限公司

SP0408202004589

批签中检20202117

/

2020年5月29日

予以签发

中国食品药品检定研究院

5

13价肺炎球菌多糖结合疫苗

0.5ml/瓶，每1次人用剂量为0.5ml，含肺炎球菌1型多糖2.6μg、3型多糖2.5μg、4型多糖3.0μg、5型多糖2.5μg、6A型多糖2.5μg、7F型多糖2.85μg、9V型多糖2.5μg、14型多糖2.75μg、18C型多糖3.25μg、19A型多糖2.6μg、19F型多糖2.75μg、23F型多糖3.0μg和6B型多糖6.0μg 。

I202004003

97780瓶

2022年4月3日

玉溪沃森生物技术有限公司

SP0408202004588

批签中检20202129

/

2020年6月2日

予以签发

中国食品药品检定研究院

6

13价肺炎球菌多糖结合疫苗

0.5ml/瓶，每1次人用剂量为0.5ml，含肺炎球菌1型多糖2.6μg、3型多糖2.5μg、4型多糖3.0μg、5型多糖2.5μg、6A型多糖2.5μg、7F型多糖2.85μg、9V型多糖2.5μg、14型多糖2.75μg、18C型多糖3.25μg、19A型多糖2.6μg、19F型多糖2.75μg、23F型多糖3.0μg和6B型多糖6.0μg 。

I202003002

101841瓶

2022年3月28日

玉溪沃森生物技术有限公司

SP0408202004010

批签中检20202128

/

2020年6月2日

予以签发

中国食品药品检定研究院

9

13价肺炎球菌多糖结合疫苗

0.5ml/支，每1次人用剂量为0.5ml，含肺炎球菌1型多糖2.6μg、3型多糖2.5μg、4型多糖3.0μg、5型多糖2.5μg、6A型多糖2.5μg、7F型多糖2.85μg、9V型多糖2.5μg、14型多糖2.75μg、18C型多糖3.25μg、19A型多糖2.6μg、19F型多糖2.75μg、23F型多糖3.0μg和6B型多糖6.0μg 。

K202004006

83018支

2022年4月9日

玉溪沃森生物技术有限公司

SP0408202004732

批签中检20202235

/

2020年6月5日

予以签发

中国食品药品检定研究院

4

13价肺炎球菌多糖结合疫苗

0.5ml/支，每1次人用剂量为0.5ml，含肺炎球菌1型多糖2.6μg、3型多糖2.5μg、4型多糖3.0μg、5型多糖2.5μg、6A型多糖2.5μg、7F型多糖2.85μg、9V型多糖2.5μg、14型多糖2.75μg、18C型多糖3.25μg、19A型多糖2.6μg、19F型多糖2.75μg、23F型多糖3.0μg和6B型多糖6.0μg 。

K202004007

98103支

2022年4月23日

玉溪沃森生物技术有限公司

SP0408202005560

批签中检20202582

/

2020年6月28日

予以签发

中国食品药品检定研究院

5

13价肺炎球菌多糖结合疫苗

0.5ml/支，每1次人用剂量为0.5ml，含肺炎球菌1型多糖2.6μg、3型多糖2.5μg、4型多糖3.0μg、5型多糖2.5μg、6A型多糖2.5μg、7F型多糖2.85μg、9V型多糖2.5μg、14型多糖2.75μg、18C型多糖3.25μg、19A型多糖2.6μg、19F型多糖2.75μg、23F型多糖3.0μg和6B型多糖6.0μg 。

K202004008

106189支

2022年4月25日

玉溪沃森生物技术有限公司

SP0408202005561

批签中检20202581

/

2020年6月28日

予以签发

中国食品药品检定研究院

2

13价肺炎球菌多糖结合疫苗

0.5ml/支，每1次人用剂量为0.5ml，含肺炎球菌1型多糖2.6μg、3型多糖2.5μg、4型多糖3.0μg、5型多糖2.5μg、6A型多糖2.5μg、7F型多糖2.85μg、9V型多糖2.5μg、14型多糖2.75μg、18C型多糖3.25μg、19A型多糖2.6μg、19F型多糖2.75μg、23F型多糖3.0μg和6B型多糖6.0μg 。

K202004009

91580支

2022年4月28日

玉溪沃森生物技术有限公司

SP0408202005804

批签中检20202632

/

2020年7月2日

予以签发

中国食品药品检定研究院

3

13价肺炎球菌多糖结合疫苗

0.5ml/支，每1次人用剂量为0.5ml，含肺炎球菌1型多糖2.6μg、3型多糖2.5μg、4型多糖3.0μg、5型多糖2.5μg、6A型多糖2.5μg、7F型多糖2.85μg、9V型多糖2.5μg、14型多糖2.75μg、18C型多糖3.25μg、19A型多糖2.6μg、19F型多糖2.75μg、23F型多糖3.0μg和6B型多糖6.0μg 。

K202005010

98969支

2022年4月30日

玉溪沃森生物技术有限公司

SP0408202005805

批签中检20202633

/

2020年7月2日

予以签发

中国食品药品检定研究院

6

13价肺炎球菌多糖结合疫苗

0.5ml/支，每1次人用剂量为0.5ml，含肺炎球菌1型多糖2.6μg、3型多糖2.5μg、4型多糖3.0μg、5型多糖2.5μg、6A型多糖2.5μg、7F型多糖2.85μg、9V型多糖2.5μg、14型多糖2.75μg、18C型多糖3.25μg、19A型多糖2.6μg、19F型多糖2.75μg、23F型多糖3.0μg和6B型多糖6.0μg 。

K202005011

129328支

2022年5月1日

玉溪沃森生物技术有限公司

SP0408202006082

批签中检20202846

/

2020年7月16日

予以签发

中国食品药品检定研

10

13价肺炎球菌多糖结合疫苗

0.5ml/支，每1次人用剂量为0.5ml，含肺炎球菌1型多糖2.6μg、3型多糖2.5μg、4型多糖3.0μg、5型多糖2.5μg、6A型多糖2.5μg、7F型多糖2.85μg、9V型多糖2.5μg、14型多糖2.75μg、18C型多糖3.25μg、19A型多糖2.6μg、19F型多糖2.75μg、23F型多糖3.0μg和6B型多糖6.0μg 。

K202005013

102299支

2022年5月3日

玉溪沃森生物技术有限公司

SP0408202006681

批签中检20203067

/

2020年7月28日

予以签发

中国食品药品检定研究

1

13价肺炎球菌多糖结合疫苗

0.5ml/支，每1次人用剂量为0.5ml，含肺炎球菌1型多糖2.6μg、3型多糖2.5μg、4型多糖3.0μg、5型多糖2.5μg、6A型多糖2.5μg、7F型多糖2.85μg、9V型多糖2.5μg、14型多糖2.75μg、18C型多糖3.25μg、19A型多糖2.6μg、19F型多糖2.75μg、23F型多糖3.0μg和6B型多糖6.0μg 。

K202005012

111771支

2022年5月2日

玉溪沃森生物技术有限公司

SP0408202006447

批签中检20203071

/

2020年7月28日

予以签发

中国食品药品检定研究院

虽生物疫苗短期出现调整，但是整个行业发展的大趋势是不会改变的，而且未来会出现一批在生物疫苗领域的世界级领先企业。
其实，与半导体产业发展相同，产品升级换代空间和研发迭代先发优势的产业逻辑在生物疫苗行业同样适用。
由于生物疫苗升级换代需求普遍存在，而有先发优势的企业能持续在研发迭代速度层面领先于行业，从而使得生物疫苗头部企业的产品存在竞争优势，被其他公司赶超颠覆概率较低。与此同时，除了伴随新疫苗产品不断升级，可以保持高盈利水平外，还需要注意的是，国内生物疫苗可以凭借先发优势率先建立起疫苗销售渠道，与其产品相互呼应，产生规模效应和逐渐积累的行业壁垒。所以说，在生物疫苗领域，有着先发优势的头部企业的竞争能力和市场占有率将会不断被放大与夯实。
 据了解，截至到7月末，全球已经有166款新冠疫苗产品处于研发当中，有27款进入到临床试验。而我国已有3款自主研发（科兴、北京所、武汉所）和1款跨国合作（BioNTech+辉瑞+复星医药 ）疫苗进入III期临床；智飞生物（ 300122 ）与微生物所合作的重组蛋白疫苗进入II期；康泰生物（ 300601 ）计划投资10亿元实施百旺信应急工程建设项目，用于建设新冠疫苗等新型疫苗生产车间和生命科学研究院及相关配套设施等；康希诺生物（06185.HK）披露II期临床实验结果。我国多条研发路线进展迅速。而根据消息，Moderna已将新冠疫苗的价格定为每剂32-37美元，折合人民币约222-256元，用于小批量交易。