关于盐野义新冠药
盐野义的是S-217622
参考自
知乎 Orange
以上就是S-217622的内容介绍,我现在来回答以下开始那几个问题。
(1)S-217622究竟如何?
我个人觉得这个化合物还是很有潜力的,就目前数据来说。
(2)和
辉瑞的PF-07321332相比如何?
(1)这个靶点在冠状病毒属高度保守;
(2)催化活性中心氨基酸序列与人类蛋白酶同源性低,降低了安全性风险;
(3)有丰富的蛋白酶药物研发的经验,如HCV蛋白酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂已有经典案例可以作为参考;
(4)3CL蛋白酶晶体复合物已经被阐明,易于进行基于结构的药物设计和优化;
(5)与S蛋白相比,非药物诱导突变的概率低。
划重点 安全 副作用低
我觉得这个分子优于辉瑞的化合物,主要有以下几点考虑:
a、体外活性和体内活性很好,但不能直接和PF-07321332比较,不同实验室、不同测试人员测出来的结果会有较大差异,所以我们不做平行比较,只能说S-217622目前给出的体内外活性较好;
b、S-217622不是P-gp底物,而辉瑞化合物PF-07321332是P-gp底物,在高表达P-gp的细胞系中抗病毒活性影响非常大,同样也可能影响药代性质;
c、S-217622不需要外加PK加强剂(PK booster),PF-07321332主要通过CYP3A代谢,因此CYP3A的抑制剂或诱导剂对其PK影响非常大,回头看看PF-07321332的I期临床试验安排就明白了,它考察了很多CYP3A抑制剂或诱导剂对其PK的影响;
d、辉瑞PF-07321332为拟肽类分子,这类分子固有问题就是口服代谢不好,比如食蟹猴的口服生物利用度仅仅8.5%;
我觉得这个分子优于辉瑞的化合物,主要有以下几点考虑:
a、这两个靶点具有丰富的小分子药物研发经验,均有上市药物可供参考;
b、晶体结构阐明,这对药物设计以及后期结构优化有很大帮助;
c、都可能存在耐药突变;
d、RdR抑制剂多为核苷类药物,可能存在较大毒性,这是作用机制带来的;3CL蛋白酶呢,要充分考察其对宿主蛋白酶的抑制活性,也可能存在脱靶毒性。