2020年新冠疫情伊始,作为国务院联防联控机制科研攻关组研发专班专家组主要成员,以及解放军总医院第五医学中心暨全军三防医学中心防治新冠肺炎中
医药专家组长,肖小河领衔团队在第一时间开展了新冠肺炎中西医结合临床救治。 我们充分发挥中医药的辨证施治、异病同治、多靶点干预等独特优势,特别是以系统辨靶论治理论和方法为指导,建立“基于临床经验和分子对接的中医药防治新突发传染病组方新模式”(简称分子对接辅助中医组方新模式),快速筛选和形成了符合中医药特点且有分子对接和网络药理学证据支持的“克冠1号”[3]。 具体来说,在宏观层面,我们根据新冠肺炎(COVID-19)与SARS的发病特点、临床症状、中医证候及传变规律等方面的相似性和差异性,确定清宣疫疠之湿浊为基本治疗思路,采用清热、利湿、活血为主要治法,选用银翘散、桑菊饮为基础方合三仁汤加减初拟防治COVID-19的组方。在微观层面,我们选择与疾病发生发展高度相关的病毒入胞蛋白人细胞表面受体血管紧张素酶II(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)、病毒表面刺突蛋白(spike protein,简称S蛋白)、病毒转录及复制蛋白主要蛋白酶(main protease,Mpro)和木瓜蛋白酶样蛋白酶(papain-like protease,PLpro),以及病毒免疫应答相关蛋白炎性细胞因子白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)/白细胞介素-6受体(interleukin-6 receptor,IL-6R)/信号转导因子糖蛋白130(glycoprotein 130,gp130)作为潜在靶标,开展了基于计算化学的药效物质筛选工作,从阻滞病毒入胞、阻断病毒复制和调节免疫反应等角度系统筛选多靶点干预病毒的
中药活性成分群。通过筛选发现了30个与上述蛋白靶点具有较高结合能的中药成分,主要归属于金银花、桑叶、连翘、甘草、苦杏仁等10味中药。基于中医辨证与辨靶结果,我们制定了COVID-19中医药治疗方——“克冠1号”(Keguan-1), 包含金银花、连翘、桑叶、菊花、薏苡仁、浙贝母、苦杏仁等中药。随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)的临床实验结果显示,与西医基础治疗对照组相比, 中西医结合治疗组急性呼吸窘迫综合征发生率显著降低(26.1% vs. 4.2%,P<0.05),有效地阻断了COVID-19患者重症化进程[18]。
对于“克冠1号”的作用机制,我们提出了中医药防治新冠肺炎的“攘外安内”机制假说。一方面,其所含潜在的抗病毒成分可能通过阻止病毒入胞、切断病毒复制达到降低病毒载量的目的,相当于阻止外敌入侵,首先发挥第一波“攘外”的作用;同时所含调节免疫和抗炎成分能够改善机体免疫状态,避免细胞因子风暴的发生,相当于军民团结抵御外侮,发挥第二波“攘外”的作用。另一方面,“克冠1号”成分与ACE2蛋白结合,可使ACE2代谢血管紧张素的功能恢复,从而改善微循环及血管内皮损伤,改善微血管通透性,使血管收缩和局部组织缺血得到缓解,提升血氧饱和度,从而发挥“安内”的作用(图2)。综上,“克冠1号”借助“攘外”和“安内”两方面作用,阻断新冠肺炎重症化进程。
“克冠1号”的成功开发及临床应用是中医辨靶论治的成功范例,体现了宏微结合、靶证结合、内外共司的系统辨靶论治思想。相关工作受到了钟南山院士等专家的认可并给予同刊撰文评述[18,19],认为该工作创新了中医药防治新突发传染病协同攻关模式和方法。系统辨靶论治为中西医结合阻断新冠肺炎提供了有力的临床证据和理论依据,也为中西医结合防治重大新突发传染病摸索出一套可复制、可推广的快速响应机制及关键技术。