医疗医美行情投资记录

玻尿酸，又名透明质酸，作为水的介质，帮助水分留在人体发挥作用。同时，它作为主要的润滑剂和保湿剂，广泛分布在眼球、关节、皮肤、脐带等人体器官内，其中婴儿脐带血中含量最高。
1934年，科学家Karl  Meyer首次自牛眼玻璃体内提取分离得到玻尿酸。此后多年间，研究人员一直从牛眼和鸡冠中提取。
1990年，在山东省生物药物研究院一间简陋的实验室里，郭学平眼前的液体发生了变化，不同于此前的液体状，而是沉淀成白色固体。
他意识到，经过无数次微生物与营养元素的组合，无数次失败，微生物发酵法生产透明质酸的实验终于成功了。
在上世纪九十年代之前，国内透明质酸主要采用动物组织提取法和大部分的进口。原材料来源最可行的就是鸡冠，但数量有限，成本较高，此外，透明质酸与动物组织中的蛋白质和其它多糖以复合体形式存在，分离纯化工艺复杂、收率低，产能十分有限。
“当时从日本进口玻尿酸，医药级纯度较高的原料价格高达90—100万人民币一公斤。”
由于价格高昂，透明质酸仅有少量产品用于眼科手术用黏弹剂产品中，极少应用于化妆品生产。
在信息闭塞的八九十年代，郭学平深刻意识到透明质酸广泛的应用前景及落后的生产方法，“必须开启新思路，寻求新的生产方法和来源。”
在检索文献时，郭学平发现了日本关于发酵法的记载，当时研究所没有任何发酵的基础，早期设备非常简陋，就是一台产自日本的旧式发酵罐。做实验培养微生物，很容易染菌，一旦染菌，就相当于颗粒无收，一切都要从头再来。
克服了当时研究材料、设备、科研人员以及资金的不足，郭学平带着两个助手从小小的发酵菌种开始琢磨，从诱变、筛选、过程优化、控制技术多个方面一点点摸索——
“寻找菌种跟大海捞针一样，我们只能广撒网，寻找国内、国外一切能找的菌种库，跟人家联系购买，一株一株的筛。”仅仅这一环节，郭学平用了一年多的时间，“一年多筛选到一个高产菌株还是很幸运的。”
梅花香自苦寒来。
发酵法不仅使玻尿酸收率大幅提升，而且结束了提取法生产对于动物原料的依赖，这降低了从动物传染疾病的可能，过敏反应变得极少出现。同时也推动了透明质酸在医药领域大规模应用，并逐渐扩展至口腔科、胃肠科、耳鼻喉科、组织工程、药物载体等新的医疗应用领域。
此项研究很快被列入国家“八五”“九五”科技攻关计划，后来还获得了国家科技进步二等奖，其个人被授予了吴阶平·保罗杨森医药研究奖。
那时的郭学平还没有意识到，他所首创的透明质酸发酵技术，正在开启一场改变世界格局的行业风暴：多年后，由他担任首席科学家的华熙生物，成为全球玻尿酸原料产销的龙头企业，立于高山之巅。
有这样一个数据：2018年，中国占据了世界医药级玻尿酸原料销量的50%，约为10吨，而华熙生物当年医药级原料销量为9.5吨，在全球的行业话语权可以想象。
医药级透明质酸代表着华熙生物的技术高度。作为一家生物科技企业及科创板上市企业，华熙生物之所以能做到这种“垄断级”的材料供应，是因为其技术壁垒相当稳固。
20年间，华熙生物的玻尿酸发酵产率从不足3  g/L已经发展到12-14g/L，发酵周期逐年缩短，产品质量远超过该产品的最高国际标准——欧洲药典和日本药典标准。
虽然只是“克”级别的提升，但这个指标的重要性，做玻尿酸的人却都明白，发酵产率是衡量玻尿酸产业价值的重要依据，也是玻尿酸企业非常重要的核心竞争力。
“科技没有第二，只有第一。”这也使得国际知名的玻尿酸企业“望尘莫及”。曾经，在透明质酸生产领域全球领先的日本、捷克等国家的企业纷纷在竞争中铩羽而归，甚至退出市场。　　
曾在全球医药级玻尿酸市场上扮演重要角色的日本企业资生堂，于2019年宣布未来三年内将退出医药级玻尿酸业务。在业内人士看来，其退出的原因，主要是迫于华熙生物的成本及品质优势。

原料业务：全球市场龙头，成本、资质、渠道三大壁垒地位稳固。①成本优势：公司国内率 先开发出发酵法代替提取法生产透明质酸，目前产率 10-13g/L 全行业领先，单位透明质酸 生产成本大约是行业平均成本的二分之一。同级别原料产品中公司单价更低，相比于同行业 尤其是海外企业具备显著的价格优势。②资质壁垒：产品质量远高于欧洲药典、日本药典及 中国药品质量标准，医药级原料产品在国内取得 7 项注册备案资质，在国际上取得了包括欧 盟、美国、韩国在内的注册备案资质 21 项，比同行资质更全面。各国对医药级原料的市场 准入都具有严格标准，外来竞争者想进入市场难度较大。③渠道壁垒：公司在全球 40 多个 国家和地区拥有医药、化妆品、食品等行业的经销渠道，全球客户超过 1000 多家，与客户 关系稳固，已具备先发优势。B 端渠道客户粘性较大，渠道维护成本低，大型药品、化妆品 企业为保证产品品质稳定，通常不会随意更换供应商，建立起渠道壁垒。

目前 CFDA 仅批准两种注射用 A 型肉毒毒素，分别为国产的“衡力”和美国进口的“保妥适 BOTOX”。衡力由兰州生物制品研究所生产，1993 年在中国获批用作新药，2012 年才被批 准用于整形美容，其在全国 29 个省份指定了 77 家经销商；保妥适由美国艾尔建公司生产， 2009 年被 CFDA 批准用于美容，国药控股分销中心有限公司是其总经销，目前在全国 30 个 省份指定了 56 家二级经销商。玻尿酸市场上，产品竞争的焦点在于交联技术，华熙生物 2006 年开始交联技术的研究，采用“梯度 3D 交联”技术，解决了透明质酸定向交联、有效交联 和交联度精准控制三大技术难题，目前交联技术与国际先进技术水平保持同步。昊海生物也 不断推进交联技术的研发和迭代，同时掌握单相交联技术、低温二次交联技术、线性交联技 术和无毒交联技术；

毒性堪比“生化武器”国家审批严格，华熙生物积极布局。A 型肉毒毒素即“瘦脸针”，在 面部注射后，通过影响运动神经传导，放松脸部肌肉，缓解皱纹，同时也是一种神经毒素， 在 8 种肉毒毒素中毒性最大，注射存在着一定风险。2008 年，原国家食药监局将其列入毒 性药品。作为处方及毒麻类药品，肉毒素从流通到使用均受到严格管控。同时因相关产品技 术壁垒较高，认证牌照审批严格，周期通常为为 8-10 年。 

价格战是大众市场重塑的第一阶段，将有助于行货占比提升。大众化趋势也滋生了大规模的 价格低廉的“黑市”市场（上文提到水货假货市场占比超 70%），行货水货并存状况下市场 竞争激烈，叠加中游医美服务机构竞争格局分散，同质性强，终端打折促销吸引流量行为普 遍，对上游造成一定的价格压力。2017-2018 年。玻尿酸填充行业“价格战”现象普遍。当 前我国医美市场发展还不够成熟，产品差异化定位不够清晰，未形成显著的差异化竞争格局。 价格战将是医美大众化趋势下市场重塑的第一阶段。价格战下，行货价格被拉低， 黑市价格优势将不再明显，利于行货占比增加，同时价格战对企业的现金流和利润提出较大 考验，中长尾不合规企业将加速出清，利于市场快速进行第一轮整合。 叠加国家对玻尿酸行业监管趋严，利于水货假货市场萎缩。
2015 年起，国家开始加强对医 美行业的监管力度，2019 年，国家卫生健康委、公安部等 7 部门联合开展严厉打击非法医 疗美容专项行动，全国公安机关共捣毁制售假药黑窝点 728 个，总涉案金额近 7 亿元，全国 海关立案侦查、调查各类胶原蛋白、肉毒毒素等走私违法犯罪案件 912 起。根据 Experinterview 的预测，随着市场发展趋于成熟，正品市场占比有望扩大，预计 2020 年正 品市场占比提升至 30%。

 溶解度差异：检验交联技术的指标之一为溶解度，大致来看高价产品溶解度更好。根据 中国美容医学杂志 2017 年 4 月《六种注射用交联透明质酸钠的形态学观察及体外酶降解实 验》，相同条件下在 HA 溶解酶中，乔雅登溶解速度最快，在 30 分钟内基本溶解，个别大颗 粒在 60-90 分钟内也能完全溶解，瑞蓝和艾莉薇在 90 分钟内可以完全溶解，而润百颜和伊 婉和海薇在 90 分钟内溶解的并不明显。溶解速度基本与各品牌的价格区间相匹配。

高价产品交联技术相对更好，但尚无数据直接验证不同价位品牌间安全性及注射效果差距。 透明质酸凝胶产品竞争的焦点在交联技术。非交联的玻尿酸在人体内只能保持 2-7 天，而经 交联修饰的玻尿酸具有更优异的物理化学特性和机械强度，体内存留时间更长，更适用于面 部填充。交联过程中需要使用具备一定毒性和致癌性的交联剂（目前主流使用 BDDE），交 联反应发生后要经过洗脱过程以防引起人体不良反应。交联工艺的不同会影响产品的质地、 安全性等指标，因此交联技术成为各个产品竞争焦点。优秀的交联工艺使得注射后吸收更平 均和彻底。从反映交联技术的几个指标来看：
1）颗粒形态差异：因交联工艺的不同，不同玻尿酸颗粒形态存在差异。在《六种注射用交 联透明质酸钠的形态学观察及体外酶降解实验》中，裸眼观察下，乔雅登和艾莉薇呈均质状， 颗粒形态不明显，瑞蓝颗粒分布均匀，伊婉颗粒尺寸最大，润百颜和海薇形态相似。乔雅登 的 Hylacross 采用的是 3D 立体交联，产品为柔顺平滑不含颗粒的均质凝胶，构造无颗粒， 高密度，呈现单一形状，使得注射部位和组织均等渗透，注射时质地平滑好推，受到医生的 青睐；瑞蓝的 NASHA 盈韧填充技术生产出的产品颗粒大小均匀一致，且人工修饰程度低。 大致来看高价产品颗粒质地更均匀平滑。

  

单相玻尿酸：是平滑均质交联均匀的凝胶，如同果冻。支撑力好不扩散移位，代谢匀速，推注轻松塑形持久、黏性值高，可用于提升，通常交联度越高塑形能力越强。
双相玻尿酸：则是交联颗粒混非交联液体的制剂，如同西米露。前期代谢较快，有颗粒感，粘度好、弹性度高，延展性好，较易扩散。通常颗粒直径越大塑形能力越强。